Diseminovana intravaskularna koagulopatija u akutnoj nepromijelocitnoj mijeloidnoj leukemiji – učestalost, kliničko-laboratorijske karakteristike i prognostički značaj
-
Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Beograd, Srbija
-
Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije, Beograd, Srbija
SAŽETAK
Uvod: Diseminovana intravaskularna koagulopatija (DIK) je prisutna kod 90% bolesnika sa akutnom promijelocitnom leukemijom (APL). Učestalost DIK-a kod ostalih tipova akutnih mijeloidnih leukemija (ne-APL AML) je znatno manja (10-40%) i do sada ne postoje studije koje su ispitivale uticaj DIK-a na ranu smrt kod ovih bolesnika.
Cilj: Cilj rada bio je da se izvrši analiza učestalosti diseminovane intravaskularne koagulopatije, njenih kliničko-laboratorijskih karakteristika, kao i uticaj na preživljavanje i ranu smrt bolesnika sa ne-APL AML-om.
Materijal i metode: Retrospektivnom analizom je obuhvaćeno 176 bolesnika sa ne-APL AML-om, koji su dijagnostikovani i lečeni na Klinici za hematologiju Univerzitetskog Kliničkog centra Srbije (UKCS) u periodu od 2015. do 2020. godine. Dijagnoza DIK-a je postavljena na osnovu ISTH (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasias) kriterijuma.
Rezultati: Prosečna starost bolesnika iznosila je 53,8±14,5 godina, uz prevalenciju muškog pola (99/176; 56,2%). Manifestna diseminovana intravaskularna koagulopatija konstatovana je kod 74/176 bolesnika (42%), koji su značajno češće imali hemoragijski sindrom (p = 0,01). Faktori rizika za nastanak DIK-a bili su: starije životno doba (p < 0,01), prisustvo komorbiditeta (p = 0,01), leukocitoza (p < 0,001) i visoka koncentracija LDH (p < 0,001). FAB (engl. French, American and British) podtip neAPL AML-a, citogenetska grupa rizika i ekspresija CD56 (engl. cluster of differentiation) nisu uticali na nastanak DIK-a (p > 0,05). Nije utvrđena razlika u ranoj smrtnosti, ishodu i preživljavanju ne-APL AML bolesnika, sa i bez DIK-a (p > 0,05).
Zaključak: Starije životno doba, prisustvo komorbiditeta, leukocitoza i visoke koncentracije LDH nose značajan rizik za razvoj DIK-a, kod bolesnika sa ne-APL AML-om. Prisustvo manifestne diseminovane intravaskularne koagulopatije ne utiče negativno na ranu smrtnost, ishod i preživljavanje bolesnika sa ne-APL AMLom, ukoliko se dijagnoza DIK-a postavi na vreme i preduzme neodložna, adekvatna i intenzivna primena suportivne terapije derivatima i komponentama krvi.
UVOD
Akutne mijeloidne leukemije (AML) su heterogena grupa malignih bolesti krvi koje karakteriše klonalna ekspanzija mijeloblasta u koštanoj srži (≥20%), perifernoj krvi i/ili drugim tkivima [1]. AML se ubraja u retke bolesti i čini 1,1% svih malignih bolesti. AML je najčešći tip akutnih leukemija adultnog doba i javlja se sa godišnjom incidencijom od 4,3/100.000 stanovnika, nešto češće kod osoba muškog pola (M:Ž = 5,2/100.000 : 3,6/100.000). AML je bolest starih – prilikom postavljanja dijagnoze, 54% bolesnika ima 65 ili više godina, sa medijanom životnog doba od 68 – 71 godine [2],[3],[4]. I pored savremenog lečenja, preživljavanje obolelih od AML-a je veoma kratko (petogodišnje preživljavanje = 24%) [2].
Nastanku AML-a može doprineti prethodna primena hemioterapije, radioterapije i imunosupresivnih lekova, za lečenje malignih ili autoimunih bolesti – kada govorimo o therapy-related AML (t-AML). Nastanku AML-a takođe može doprineti i okupaciono izlaganje ili izlaganje agensima iz životne sredine, koji oštećuju DNK (dezoksiribonukleinska kiselina). AML može biti i sekundarna, tj. nastati evolucijom hroničnih mijeloproliferativnih neoplazmi (MPN) ili mijelodisplaznih sindroma (MDS). Takođe, utvrđena je i genetska predispozicija za nastanak AML-a (Fankonijeva anemija, Daunov sindrom, Švahman-Dajmondov sindrom, sindromi kongenitalne neutropenije) [1],[5]. Međutim, etiologija većine AML-a je nepoznata, kada govorimo o de novo AML-u.
U AML-u postoji čitav spektar različitih hromozomskih promena, kao što je translokacija t(15;17) (PML-RARA), koja je karakteristična za akutnu promijelocitnu lekemiju (APL). Takođe postoji i niz genetskih mutacija, koje utiču na: signalne puteve (kao što su FLT3-ITD, KIT, MLL, KRAS, NRAS), nukleofozmin (NPM1), transkripcione faktore (kao što su CEBPA, RUNX1, GATA-2), i tumorsku supresiju (TP53, WT1). Postoji i niz epigenetskih mutacija, koje dovode do metilacije DNK i modifikacije hromatina (kao što su TET, IDH1, IDH2, MLL) [5],[6].
Savremena klasifikacija akutnih leukemija Svetske zdravstvene organizacije – SZO (World Health Organization – WHO), iz 2016. godine, kao i preporuke ELN (European LeukemiaNet), upravo se i zasnivaju na molekularnim karakteristikama AML-a, budući da one imaju i prognostički i terapijski značaj [7],[8], mada se u svakodnevnoj praksi i dalje koristi FAB (French, American and British) klasifikacioni sistem koji se zasniva na morfološkim i imunofenotipskim karakteristikama leukemijskih ćelija [9],[10].
Klinički, AML nastaje iz „punog zdravlja“ i manifestuje se povišenom telesnom temperaturom, anemijom, krvarenjem i rekurentnim infekcijama. Bolesnici sa AML-om često imaju trombocitopeniju i poremećaje hemostaze, tj. koagulopatije, koji značajno komplikuju lečenje i doprinose ranoj smrtnosti ovih bolesnika [11].
Diseminovana intravaskularna koagulopatija (DIK) je stečeni sindrom koji karakteriše sistemska intravaskularna aktivacija koagulacije, koja može dovesti do multiorganske disfunkcije, tromboze i/ili ekscesivnog krvarenja [12],[13]. Najčešća stanja koja dovode do DIK-a su sepsa, šok, solidni tumori i maligne bolesti krvi – akutne leukemije i Nehočkinovi limfomi. Pod dejstvom proinflamatornih citokina, mononuklearne i endotelne ćelije eksprimiraju tkivni faktor (TF). Kontaktom TF-a sa faktorima koagulacije u krvi, započinje koagulaciona kaskada, koja dovodi do generacije trombina i konverzije fibrinogena u fibrin. Istovremeno, interakcija između trombocita i zida krvnog suda doprinosi stvaranju vaskularnih (ili mikrovaskularnih) ugrušaka. P-selektin iz aktivisanih trombocita dodatno pojačava ekspresiju TF-a. Vezivanje TF-a, trombina i drugih aktivisanih faktora koagulacije (proteaza) za specifične proteaza-aktivirane receptore (PAR), i vezivanje fibrina za toll-like receptor 4 (TLR4) na inflamatornim ćelijama, utiče na inflamaciju posledičnim oslobađanjem pro-inflamatornih citokina i hemokina, što dalje modulira koagulaciju i fibrinolizu [14].
Međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (ISTH – International Society on Thrombosis and Hemostasis) preporučilo je sistem bodovanja, koji se upotrebljava kod bolesnika koji imaju neki osnovni poremećaj, za koji se zna da je povezan sa razvojem DIK-a, i u kojem se prate četiri laboratorijska parametra: broj trombocita (Tr), protrombinsko vreme (PT), koncentracija fibrinogena, i nivo D-dimera [12]. Diseminovana intravaskularna koagulopatija je prisutna kod čak 90% bolesnika sa APL-om [15], dok je učestalost DIK-a kod ostalih tipova AML-a znatno manja, i kreće se od 10% do 40% [16]. Ne postoje studije koje su pratile uticaj vrednosti ISTH DIK skora na ranu smrt kod bolesnika sa AML-om.
Cilj našeg rada bilo je prikupljanje i analiza podatka o: učestalosti DIK-a u grupi bolesnika sa ne-APL AMLom, kliničkoj slici, kliničko-laboratorijskim parametrima, odnosno učestalosti krvarenja, trombozi, i ranoj smrti ne-APL AML bolesnika sa DIK-om.
METODE
Rađena je retrospektivna analiza 176 uzastopnih bolesnika sa ne-APL AML-om, koji su dijagnostikovani i lečeni na Klinici za hematologiju Kliničkog centra Srbije, u periodu između 2015. i 2020. godine. Dijagnoza AML-a je postavljena na osnovu citomorfoloških, imunofenotipskih, citogenetskih, i molekularnih karakteristika ćelija koštane srži ili periferne krvi, a u skladu sa preporukama Svetske zdravstvene organizacije, iz 2016. godine [7]. Morfološka dijagnoza je postavljena na osnovu FAB klasifikacije [9], a prilikom imunofenotipizacije, tehnikom protočne citometrije, sem standardnih monoklonskih antitela [10], primenjeno je i monoklonsko antitelo za CD56 (engl. cluster of differentiation), karakteristično za NK (engl. natural killer) ćelije. Citogenetska procena rizika (povoljna, intermedijarna, nepovoljna) je izvršena prema ELN preporukama [8] određivanjem kariotipa – pomoću konvencionalne citogenetike, i molekularnih karakteristika – korišćenjem PCR (engl. polymerase chain reaction) metode. Dijagnoza t-AML-a je postavljena bolesnicima koji su imali pozitivnu ličnu anamnezu i medicinsku dokumentaciju o prethodnoj primeni hemioterapije, radioterapije i imunosupresivnih lekova, za lečenje malignih ili autoimunskih bolesti. Prilikom postavljanja dijagnoze određivan je i značaj postojećih pridruženih bolesti, tj. komorbiditeta, na osnovu HCT-CI (engl. Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index) skora [17].
Kod svih bolesnika analizirani su sledeći laboratorijski parametri: hemoglobin-Hb (g/l), broj leukocita – Le (x109 /l), broj Tr (x109 /l), procenat mijeloblasta u perifernoj krvi, koncentracija laktat dehidrogenaze – LDH (U/l), PT, aktivisano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), fibrinogen i D-dimer. Normalne vrednosti za LDH bile su 220 – 460 U/l, dok su za parametre hemostaze bili: 75 – 120%, za PT; 25 – 35 s, za aPTT; 2 – 4 g/l, za fibrinogen; <0,5 μg/ml, za D-dimer. Dijagnoza DIK-a je postavljena na osnovu ISTH kriterijuma: broj trombocita (x109 /l) : >100x109 /l = 0,<100 = 1, <50 = 2; D-dimer: normalan = 0, umereno (2 – 4 puta) povećan = 2, izrazito visok (≥5 puta) = 3; PT: >75 % = 0, 50 – 75 % = 1, 1 g/l = 0,<1 g/l = 1. Ukupan skor ≥5 ukazuje na manifestnu diseminovanu intravaskularnu koagulopatiju. Kod svih bolesnika određivano je da li su imali kliničke znake prisustva hemoragijskog sindroma prilikom postavljanja dijagnoze.
Svi bolesnici su primali indukcionu kombinovanu citostatsku terapiju (doksorubicin i citozin-arabinozid po šemi ‘3+7’ ili ‘2+5’, u zavisnosti od opšteg funkcionalnog stanja i komorbiditetnog indeksa), i potom konsolidaciju, primenom citozin-arabinozida. Uporedo sa lečenjem AML-a, bolesnici sa menifestnom diseminovanom intravaskularnom koagulopatijom su lečeni derivatima i komponentama krvi, prema važećim preporukama. Transfuzije trombocita su primenjivane pri vrednostima trombocita <50x109 /l, kod bolesnika sa manifestnim krvarenjem, a u odsustvu krvarenja, ukoliko su trombociti bili <20x109 /l. Kod bolesnika sa hemoragijskim oblikom DIK-a i produženim PT-om i aPTT-om, primenjivana je zamrznuta sveža plazma (ZSP) u dozi od 15ml/kg. Bolesnici sa teškom hipofibrinogenemijom (<1g/l), koja se nastavljala i pored primene ZSP-a, primali su i krioprecipitat [13]. Praćeni su: ishod lečenja (živ/umro), rana smrtnost (smrtni ishod od prvog dana hospitalizacije do završetka indukcionog lečenja, odnosno otpusta), ukupno preživljavanje svih bolesnika (engl. overall survival – OS), kao i da li je prisustvo DIK-a imalo uticaja na ishod i OS.
Prilikom statističke analize korišćene su metode deskriptivne statistike: a) za kontinuirane varijable - aritmetička sredina i standardna devijacija (SD), odnosno medijana i opseg i b) za kategoričke varijable – učestalost, izražena u apsolutnim brojevima i procentima. Za određivanje razlike između dve grupe, korišćeni su odgovarajući statistički testovi: parametarski Studentov T-test za dva nezavisna uzorka, odnosno njegova neparametarska paralela – test sume rangova (Man Vitnijev U test). Za ispitivanje razlike učestalosti, korišćeni su Hi kvadrat test, odnosno Fišerov test tačne verovatnoće. Za analizu preživljavanja, korišćena je Kaplan Majerova metoda, kao i log-rank test za poređenje preživljavanja među ispitivanim grupama. Vrednosti p < 0,05 smatrane su statistički značajnim.
REZULTATI
U studiju je uključeno 176 bolesnika sa ne-APL AMLom, 99 muškaraca (56,2%) i 77 žena (43,7%) (M:Ž = 1,29), prosečne starosti 53,8 ± 14,6 godina. Demografske, laboratorijske i kliničke karakteristike bolesnika prikazane su u Tabeli 1.
Prilikom postavljanja dijagnoze, hemoragijski sindrom je bio prisutan kod 72/176 bolesnika (40,9%). Analiza parametara krvne slike pokazala je da su bolesnici, u proseku, imali anemiju umerenog stepena (97,3 ± 18,4 g/l), trombocitopeniju gr III (medijana: 44 x109 /l; raspon: 1 – 421) i leukocitozu (medijana: 18,5 x109 /l; raspon: 0,6 – 473,2) sa prisustvom blasta u perifernoj krvi (medijana: 16%, raspon: 0 – 99). Vrednost LDH je, u proseku, bila povišena (medijana: 450 U/l, raspon: 102 – 8.840). Parametri hemostaze su pokazali produženo PT (70 ± 18%) i veoma visok D-dimer (medijana: 3,0 μg/ml, raspon: 0,19 – 138). Kriterijume za manifestnu diseminovanu intravaskularnu koagulopatiju je ispunjavalo 74/176 bolesnika (42%), i oni su imali značajno viši ISTH skor (grupa I – ISTH, medijana: 5, raspon: 5 – 7; grupa II – ISTH, medijana: 3, raspon: 0 – 3) (p < 0,001).
Najveći broj bolesnika je imao AML FAB tip M4 (n = 66, 37,5%) i pripadao je ELN grupi intermedijarnog citogenetskog rizika (n = 93, 52,8%). Pozitivnost CD56 je utvrđena kod 62 bolesnika (35,2%). Bolesnici su imali i značajne pridružene bolesti (HCT-CI skor, medijana: 1, raspon: 0 – 8).
Bolesnici sa DIK-om su bili značajno stariji (57,4 ± 12,4 godina) u odnosu na bolesnike koji nisu imali DIK (51,2±15,5 godina), p = 0,006. Hemoragijski sindrom prilikom postavljanja dijagnoze je bio značajno češći u grupi bolesnika sa DIK-om, 39/74 (52,7%) u odnosu na bolesnike koji nisu imali DIK, 33/102 (32,4%), p = 0,01. U pogledu laboratorijskih parametara, bolesnici sa DIK-om su imali značajno niži broj Tr (grupa I – medijana: 32,5 x109 /l, raspon: 1 –151, u odnosu na grupu II – medijana: 61,5, raspon: 2 – 421; p < 0,001), značajno više vrednosti LDH (grupa I – medijana: 591,5 U/l, raspon: 102 – 5.786; grupa II – medijana: 383 U/l, raspon: 108 – 8.840; p < 0,001), značajno duže PT (grupa I: 61,6 ± 16%; grupa II: 78 ± 15%; p < 0,001), i značajno veće vrednosti D-dimera (grupa I – 6,2 μg/ml, raspon: 0,82 – 138; grupa II – 1,32 μg/ml, raspon: 0,2 – 74; p < 0,001). Bolesnici sa DIK-om su imali veći broj komorbiditeta (grupa I – prosečan HCT-CI skor: 2, raspon: 0 – 8) u odnosu na one koji nisu imali DIK (grupa II – prosečan HCT-CI skor: 1, raspon: 0 – 6), p = 0,01. Tip AML-a, ELN citogenetska grupa rizika, i pozitivnost CD56 nisu uticali na razvoj manifestne diseminovane intravaskularne koagulopatije (p > 0,05).
U pogledu ishoda, od 176 ispitivanih bolesnika, do kraja praćenja živih je bilo 48 ne-APL AML bolesnika (27,7%). Prisustvo DIK-a nije uticalo na ishod (živi, grupa I – 18/74 (24,3%); živi, grupa II – 30/102 (29,4%), p = 0,496). Indukciona smrt je zabeležena kod 41/176 bolesnika (23,3%), i nije se značajno razlikovala između dve ispitivane grupe (grupa I – n = 20/74 (27%); grupa II – n = 21/102 (27%); p = 0,291).
Ukupno preživljavanje svih bolesnika iznosilo je 7 meseci (raspon: 0 – 57), i premda je bilo kraće kod bolesnika sa manifestnom diseminovanom intravaskularnom koagulopatijom (grupa I – 5 meseci, raspon: 0 – 57), u odnosu na bolesnike bez koagulopatije (grupa II – 7 meseci, raspon: 0 – 49), ova razlika nije pokazala statističku značajnost (log-rank: 0,518), što je i prikazano Kaplan Majerovom krivom preživljavanja (Grafikon 1).
DISKUSIJA
Patofiziološki mehanizam nastanka DIK-a u akutnim leukemijama je kompleksan, i podrazumeva istovremeno: a) aktivaciju koagulacije uzrokovanu izlaganjem tkivnog faktora (TF) krvi; b) poremećaj kontrole antikoagulantih mehanizama, i c) supresiju fibrinolize putem povećane ekspresije PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1). Ove promene udruženo uzrokuju endotelijalnu disfunkciju i mikrovaskularne tromboze, koje dovode do disfunkcije organa i značajno negativno utiču na prognozu osnovne bolesti [14]. Leukemijske ćelije oslobađaju TF, a takođe sekretuju i proinflamatorne citokine, pre svega IL-6 (interleukin) i TNF alfa (tumor necrosis factor), koji oštećuju endotel krvnih sudova. Oštećenje endotela, s jedne strane, dovodi do povećane ekspresije TF-a, kao i PAI-1, a sa druge strane dovodi do smanjene ekspresije trombomodulina (TM) koji konvertuje protein C (PC) u aktivisani PC (APC), i inhibira koagulaciju. Leukemijske ćelije oslobađaju mnoge mikropartikule, koje, osim TF-a, sadrže i kancer-prokoagulant, koji ima aktivnost serin proteaze, i koji direktno, aktivacijom faktora X (FX) započinje koagulacionu kaskadu i generisanje trombina.
DIK karakteriše i poremećaj fibrinolize, koji, u fiziološkim uslovima, ima za cilj da degradacijom fibrinskih depozita spečava insuficijenciju periferne cirkulacije. U akutnim leukemijama, proinflamatorni citokini uzrokuju povećanu eksperesiju PAI-1, koji inhibicijom aktivatora plazminogena sprečava nastanak plazmina (sekundarna fibrinoliza). U akutnim leukemijama, veoma je pojačana i primarna fibrinoliza. Sve ovo dovodi do izražene hipofibrinogenemije i porasta fibrinogen/ fibrin degradacionih proizvoda (FDP) i D-dimera [18]. Oko 15% bolesnika sa ne-APL AML-om dodatno razvije DIK u toku indukciono-remisione terapije. Maligne ćelije, pod dejstvom citotoksičnih lekova, podležu apoptozi, uz oslobađanje intranuklearnih proteina, poput histona H3 i HMGB1 (high-mobility group box-1), što doprinosi nastanku DIK-a i sindroma lize tumora (engl. tumor lysis syndrome – TLS) [19].
Incidencija DIK-a u akutnim leukemijama je varijabilna. Najveća je kod APL-a, a najmanja kod B-ćelijske akutne limfoblastne leukemije [16]. Diseminovana intravaskularna koagulopatija je veoma ispitivana kod APL-a, ali su podaci o njenoj učestalosti i značaju u ne-APL AML-u veoma oskudni i raznoliki. Tako se saopštena učestalost DIK-a, na osnovu ISTH kriterijuma, kod bolesnika sa ne-APL AML-om, prilikom postavljanja dijagnoze, kreće od 6,4% [20] do 25,2% [16]. Liburel i saradnici [21] su saopštili da je učestalost diseminovane intravaskularne koagulopatije, određene prema ISTH kriterijumima, bila veća kod mlađih bolesnika (18 – 65 godina) (8,5%), u odnosu na starije bolesnike sa ne-APL AML-om (6,3%), dok su stariji bolesnici značajno češće imali hemoragijski sindrom (13%). Učestalost DIK-a kod bolesnika u našoj studiji iznosila je 42%, znatno više, u poređenju sa gorenavedenim podacima. Uz to, naši bolesnici su znatno češće imali manifestno krvarenje prilikom postavljanja dijagnoze, preko 50% bolesnika sa DIK-om (39/74) imalo je hemoragijski oblik DIK-a.
Leukocitoza (>20x109 /l) nosi sa sobom veći rizik za razvoj DIK-a u AML-u. Leukemijske ćelije koje, za razliku od eritrocita, nisu elastične i savitljive, stvaraju agregate u mikrocirkulaciji, što, sa jedne strane, dovodi do vaskularne okluzije i dodatnog oštećenja endotela, a sa druge, do pojačanog oslobađanja citokina, mikropartikula i intranuklearnih proteina iz agregiranih blasta [16],[22]. Sem izražene leukocitoze, u grupi naših bolesnika sa DIK-om, registrovane su i značajno više vrednosti LDH. Visoka koncentracija LDH je prediktor visokog rizika od krvarenja [23].
Važno je istaći da su bolesnici sa DIK-om bili znatno stariji i imali su značajno više komorbiditeta, u odnosu na bolesnike sa ne-APL AML-om koji nisu razvili DIK. Samo po sebi, starije životno doba se smatra stanjem hronične inflamacije [24], a prisutne pridružene bolesti dodatno mogu uticati na razvoj DIK-a. Analizu uticaju komorbiditeta na razvoj DIK-a nismo našli u dostupnoj literaturi.
Bolesnici sa DIK-om, iz naše studije, imali su teži stepen trombocitopenije, značajno duže PT i viši D-dimer, u odnosu na bolesnike koji nisu imali DIK, a to su i parametri koji se prate u ISTH DIK skoru. Postavljanje adekvatne dijagnoze DIK-a u AML često predstavlja izazov, s obzirom na samu prirodu bolesti [11]. Kako bolesnici sa akutnim leukemijama veoma često imaju trombocitopenije, i u odusustvu DIK-a, usled infiltracije koštane srži i primene citotoksične terapije, preporučen je novi JMWH (Japanese Ministry of Health and Welfare) sistem bodovnja, za dijagnozu DIK-a, u kom se boduje i osnovna bolest (akutne leukemije nose 1 bod), a modifikovani su bodovni kriterijumi za trombocitopeniju, koncentraciju fibrinogena i FDP-a [25].
U pogledu bioloških karakteristika ne-APL AML-a i rizika za nastanak DIK-a, kod naših bolesnika nije utvrđena razlika između FAB podtipova AML-a i citogenetske grupe rizika, a ni ekspresija CD56, za koju je saopšteno da nosi lošu prognozu u AML-u [26], nije uticala na razvoj DIK-a. Naši rezultati se razlikuju od rezultata Guo i saradnika [16], koji su utvrdili da je prevalencija DIK-a značajno veća kod bolesnika sa normalnim kariotipom i mutacijama NPM1 i/ili FLT3-ITD. Liburel i saradnici [21] su objavili najveću učestalost DIK-a u FAB tipu M5. Interesantno je da su mutacije NPM1 i FLT3-ITD [27], kao i AML tip FAB5 [28] povezani sa hiperleukocitozom.
Udruženost DIK-a i AML-a nosi lošu prognozu [11],[15],[18],[19],[20],[21],[22]. Bolesnici sa DIK-om iz naše studije su, uporedo sa lečenjem osnovne bolesti, primali i suportivnu terapiju derivatima i komponentama krvi [11],[13]. Primena antifibrinolitka u lečenju DIK-a u AML-u se ne preporučuje, s obzirom na opasnost od promocije stvaranja fibrinskih depozita [11]. U Japanu je, za lečenja DIK-a u akutnim leukemijama, odobrena primena rekombinantnog solubilnog trombomodulina (rTM), koji vezivanjem za trombin, inaktivira koagulaciju [29]. Ishod, rana smrtnost i preživljavanje kod naših ne-APL AML bolesnika sa prisutnim DIK-om, nisu se značajno razlikovali u odnosu na bolesnike koji nisu imali DIK, što je posledica opisanog terapijskog pristupa.
ZAKLJUČAK
Na osnovu sprovedenog istraživanja, možemo zaključiti da starije životno doba, prisustvo komorbiditeta, leukocitoza, i visoke koncentracije LDH, nose značajan rizik za razvoj DIK-a kod bolesnika sa ne-APL AML-om. Prisustvo manifestne diseminovane intravaskularne koagulopatije ne utiče negativno na ranu smrtnost, ishod i preživljavanje bolesnika sa ne-APL AML-om, ukoliko se dijagnoza DIK-a postavi na vreme i preduzme neodložna, adekvatna i intenzivna primena suportivne terapije derivatima i komponentama krvi.
Informacije
-
Ključne reči:
-
Primljen:
-
Revidiran:
-
Prihvaćen:
-
Objavljen online:
-
DOI:
-
Kako citirati ovaj članak:
Mirjana Cvetković
Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu
Čarlija Čaplina 34, 11000 Beograd, Srbija
E-mail:
-
1. Pollyea DA, Bixby D, Perl A, Bhatt VR, Altman JK, Appelbaum FR, et al. NCCN Guidelines insights: Acute Myeloid Leukemia, Version 2.2021.J Natl Compr Canc Netw. 2021 Jan; 19(1):16-27. [CROSSREF]
2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M, et al. SEER cancer statistics review, 1975-2016, National Cancer Institute, dostupno na: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html, pristupljeno: 8. 2. 2021.
3. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020 Jan;70(1):7–30.[CROSSREF]
4. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, Ma X, Zeidan AM. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges. Blood Rev. 2019 Jul;36:70-87.[CROSSREF]
5. Martignoles JA, Delhommeau F, Hirsch P. Genetic Hierarchy of Acute Myeloid Leukemia: From Clonal Hematopoiesis to Molecular Residual Disease. Int J Mol Sci. 2018 Dec; 19(12): 3850.[CROSSREF]
6. Rose D, Haferlach T, Schnittger S, Perglerová K , Kern W, Haferlach C. Subtype-specific patterns of molecular mutations in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2017 Jan;31(1):11-7. [CROSSREF]
7. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May; 127(20):2391–405.[CROSSREF]
8. Döhner H, Estey E, Grimwade D. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017 Jan;129(4):424-47.[CROSSREF]
9. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med. 1985 Oct; 103(4):620-5.[CROSSREF]
10. Canaani J, Beohou E, Labopin M, Socié G, Huynh A, Volin L, et al. Impact of FAB classification on predicting outcome in acute myeloid leukemia, not otherwise specified, patients undergoing allogeneic stem cell transplantation in CR1: An analysis of 1690 patients from the acute leukemia working party of EBMT. Am J Hematol.2017 Apr;92(4):344-50.[CROSSREF]
11. Wang TF, Makar RS, Antic D, Levy JH, Douketis JD, Connors JM, et al. Management of hemostatic complications in acute leukemia: Guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2020 Dec;18(12):3174-83.[CROSSREF]
12. Toh CH, Hoots WK, SSC on Disseminated Intravascular Coagulation of the ISTH. The scoring system of the scientific and standardisation committee on disseminated intravascular coagulation of the International society on thrombosis and haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost. 2007 Mar;5(3):604-6.[CROSSREF]
13. Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2009 Apr;145(1):24-33.[CROSSREF]
14. GandoS, Levi M, Toh CH. Disseminated intravascular coagulation. Nat Rev Dis Primers. 2016 Jun;2:16037.[CROSSREF]
15. Mitrovic M, Suvajdzic N, Bogdanovic A, Kurtovic NK, Sretenovic A, Elezovic I, et al. International Society of Thrombosis and Hemostasis Scoring System for disseminated intravascular coagulation ≥ 6: a new predictor of hemorrhagic early death in acute promyelocytic leukemia.Med Oncol. 2013 Mar;30(1):478. [CROSSREF]
16. Guo Z, Chen X, Tan Y, Xu Z, Xu L. Coagulopathy in cytogenetically and molecularly distinct acute leukemias at diagnosis: Comprehensive study. Blood Cells Mol Dis. 2020 Mar; 81:102393.[CROSSREF]
17. Sorror ML, Maris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood. 2005 Oct;106(8):2912-9.[CROSSREF]
18. Ikezoe T. Advances in the diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation in haematological malignancies. Int J Hematol. 2021 Jan;113(1):34-44.[CROSSREF]
19. Uchiumi H, Matsushima T, Yamane A, Doki N, Irisawa H, Saitoh T, et al. Prevalence and clinical characteristics of acute myeloid leukemia associated with disseminated intravascular coagulation. Int J Hematol. 2007 Aug;86(2):137-42.[CROSSREF]
20. Shahmarvand N, Oak JS, Cascio MJ, Alcasid M, Goodman E, Medeiros BC, et al. A study of disseminated intravascular coagulation in acute leukemia reveals markedly elevated D-dimer levels are a sensitive indicator of acute promyelocytic leukemia. Int J Lab Hematol. 2017 Aug;39(4):375-83.[CROSSREF]
21. Libourel EJ, Klerk CPW, van Norden Y, de Maat MPM, Kruip MJ, Sonneveldet P, et al. Disseminated intravascular coagulation at diagnosis is a strong predictor for thrombosis in acute myeloid leukemia. Blood Oct. 2016(14);128:1854-61.[CROSSREF]
22. Giammarco S, Chiusolo P, Piccirillo N, Di Giovanni A, Metafuni E, Laurenti L, et al. Hyperleukocytosis and leukostasis: management of a medical emergency. Expert Rev Hematol. 2017 Feb;10(2):147-54.[CROSSREF]
23. Naymagon L, Moshier E, Tremblay D, Mascarenhas J. Predictors of early hemorrhage in acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2019 Oct;60(10):2394-403.[CROSSREF]
24. Brábek J, Jakubek M, Vellieux F, Novotný J, Kolář M, Lacina L, et al. Interleukin-6: Molecule in the Intersection of Cancer, Ageing and COVID-19. Int J Mol Sci. 2020 Oct;21(21):7937.[CROSSREF]
25. Wada H. Disseminated intravascular coagulation. Clinica Chimica Acta. 2004 Jun; 344(1-2):13–21.[CROSSREF]
26. Pinheiro LHS, Trindade LD, Costa FO, Silva NL, Sandes AF, Nunes MAP, et al. Aberrant Phenotypes in Acute Myeloid Leukemia and Its Relationship with Prognosis and Survival: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res.2020 Oct;14(4):274-88. [CROSSREF]
27. Tien FM, Hou HA, Tsai CH, Tang JL, Chen Y, Kuo YY, et al. Hyperleukocytosis is associated with distinct genetic alterations and is an independent poor-risk factor in de novo acute myeloid leukemia patients. Eur J Haematol. 2018 Jul; 101(1):86-94.[CROSSREF]
28. Inaba H, Fan Y, Pounds S, Geiger TL, Rubnitz JE, Ribeiro RC, et al. Clinical and biologic features and treatment outcome of children with newly diagnosed acute myeloid leukemia and hyperleukocytosis. Cancer. 2008 Aug;113(3):522-9. [CROSSREF]
29. Ookura M, Hosono N, Tasaki T, Oiwa K, Fujita K, Ito K, et al. Successful treatment of disseminated intravascular coagulation by recombinant human soluble thrombomodulin in patients with acute myeloidleukemia. Medicine (Baltimore). 2018 Nov;97(44):e12981.[CROSSREF]