Skip to main content
  • Trg Nikole Pašića br. 7, sprat IV, 11000 Beograd
  • info@smj.rs

logo bez bolda opt

Uvodnik

Hepatitis c – tri decenije puta od otkrića do nobelove nagrade

Maja Ćupić1
  • Institut za mikrobiologiju i imunologiju, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu

UVOD

Ove godine, Nobelova nagrada za medicinu dodeljena je trojici naučnika koji su pre 31 godinu identifikovali novi, krvlju prenosivi primarno-hepatotropni virus (engl. blood born virus-BBV). Bio je to hepatis C virus (HCV), uzročnik istoimene infekcije i globalnog zdravstvenog problema koji se povezuje sa teškim komplikacijama, cirozom jetre i hepatocelularnim karcinomom (HCK). Zbog ovog velikog otktića trojice laureta ovogodišnje Nobelove nagrade – Harvija Altera, Majkla Hotona i Čarlsa Rajsa, kojim su zadužili čitavo čovečanstvo, nezamislivo je da se, u godini kada im je dodeljeno najprestižnije priznanje za otkrića u nauci, ne osvrnemo na njihov rad [1].

Hepatitis C virus je nova paradigma za identifikaciju i kontrolu virusnih infekcija, a njegovo otkriće je postalo prekretnica u borbi protiv virusnih bolesti tokom 20. veka. Od trenutka kada je HCV, kao novi BB hepatotropni virus identifikovan, pokrenuta je era naglog razvoja veoma osetljivih laboratorijskih testova za njegovo dokazivanje, što je uslovilo da posttransfuzijski hepatitis C u velikom delu, posebno razvijenog sveta, bude iskorenjen, a tendencija je da se i u ostatku sveta, prevalencija posttransfuzijske HCV infekcije svede na zanemarljive procente [2]. Takođe, ovo otkriće je dovelo do napretka u lečenju HCV infekcije, dizajniranjem veoma efikasnih antivirusnih lekova, kojima se HCV infekcija u potpunosti stavlja pod kontrolu, daje se šansa koja bi mogla da dovede do izlečenja i po prvi put postoji nada da će doći do iskorenjavanja HCV iz svetske populacije. Ipak, ovaj cilj je globalan i zahteva međunarodne napore kako bi se testiranje na HCV kao i savremena anti-virusna terapija novim, direktno delujućim anti HCV lekovima učinili dostupnim širom sveta. Ovo je imperativ koji su Alter, Hoton i Rajs postavili kao cilj koji treba da reše novi timovi naučnika [3].

NOVI, NEPOZNATI VIRUS UZROČNIK HEPATITISA – KAKO JE SVE POČELO

Već u prvoj polovini 20. veka bilo je jasno da postoje dve vrste hepatitisa virusne etiologije. Prvi otkriveni uzročnik virusnog hepatitisa bio je hepatitis A virus (HAV), koji se prenosi putem kontaminirane hrane, vode ili prljavim rukama i uspostavlja samo akutnu infekciju bez težih i dugoročnih sekvela po zdravlje ljudi. 60-tih godina istog veka je Baruh Blumberg identifikovao novi hepatitis virus koji se prenosi krvlju i drugim telesnim tečnostima. Bio je to hepatitis B virus (HBV), koji, pored akutne, može da uspostavi i hroničnu infekciju [4]. Utvrđeno je da HBV obično uspostavlja hroničnu infekciju tiho i neprimetno, te se infekcija često dijagnostikovala kada su nastajale teške kliničke forme ili komplikacije hronično uspostavljene infekcije, kao što su ciroza jetre i hepatocelularni karcinom. Blumberg je, 1976. godine, za identifikaciju novog virusnog patogena, dobio Nobelovu nagradu za medicinu. Otkriće HBV je vrlo brzo pokrenulo niz daljih istraživanja, koja su uslovila rad na osetljivim dijagnostičkim testovima za rano otkrivanje HBV infekcije, kao i istraživanja na polju prevencije i terapije. Ova istraživanja su rezultovala otkrivanjem veoma uspešnih antivirusnih lekova sa visokom genetičkom barijerom za nastanak virusne rezistencije, što ih čini izuzetno delotvornom terapijom kod pacijenata sa hroničnim B hepatisom. Takođe, dizajnirana je efikasna anti-HBV vakcina od koje se u skorijoj budućnosti očekuje da će dovesti do iskorenjivanja HBV iz svetske populacije [5].

KAKO SE SKLAPALA SLAGALICA O NOVOM BB VIRUSU, UZROČNIKU HEPATITISA C

U periodu između 60-tih i 70-tih godina 20. veka, Alter je radio zajedno sa Blumbergom na usavršavanju metodologije za dokazivanje HBsAg, glikoproteina u omotaču HBV, koji kasnije postaje glavni kandidat za razvoj uspešne anti-HBV vakcine. Ranih 70-tih godina, Alter sa svojim naučnim timom, primećuje učestalu pojavu hepatitisa kod pacijenata koji su primili transfuzije krvi, iako su već u to vreme postojali serološki testovi za dokazivanje HBV, koji su mogli da eliminišu HBV kao potencijalnog uzročnika posttransfuzijskog hepatitisa. Takođe, ni drugi poznati hepatotropni A virus nije bio povezan sa pojavom novog posttransfuzijskog hepatitisa. Bilo je jasno da se radi o novom patogenu, povezanim sa krvlju, koji je dovodio do zapaljenja jetre [6]. U to vreme nepoznati BBV koji se povezivao sa hepatitisom, nazvan je non-A, non-B (NANB). Ovo svoje zapažanje Alter i saradnici su morali da dokažu, što je i bio njihov sledeći istraživački korak, odnosno cilj je bio da se pokaže povezanost NANB sa hepatitisom koji je nastajao nakon transfuzija krvi [7]. Tokom 1975. godine, Alter i saradnici su, u odsustvu drugih in vitro laboratorijskih postupaka za dokazivanje novog NANB virusa, svoje istraživanje nastavili na životinjskom modelu. Oni su na eksperimentalnom modelu šimpanzi pokazali da, nakon inokulacije seruma osoba sa kliničkim slikama novog virusnog NANB hepatitisa, u količinama ekvivalentnim transfuziji krvi kod ljudi, dolazi do razboljevanja životinja. Već nakon prve infekcije postigli su uspeh, jer je pet od pet šimpanzi razvilo povećanje alaninaminotransferaze (ALT).

Prvi uspesi su ohrabrili naučni tim u daljim istraživanjima, te su se eksperimenti nastavili sa titriranjem inokuluma dobijenog iz krvi, sada pacijenata sa teškim kliničkim slikama NANB hepatitisa, što je koreliralo sa drastičnim povećanjima nivoa ALT kod eksperimentalnih životinja. Iz obolelih životinja je izolovan novi filtrabilni patogen. Bio je ovo dokaz da se radi o novom virusu [5],[8]. Radilo se o malim virusnim partikulama, prečnika 30 - 70 nm, sferičnog izgleda sa lipidnim omotačem, koje su bile osetljive na organske rastvarače [9]. Novi virus, uzročnik hepatitisa koji je povezivan sa transfuzijama krvi, nazvan je NANB. Prema morfologiji, bio je sličan virusima iz porodice togavirusa i/ili flavivirusa, pa je u početku i trertiran kao toga/flavi-nalik partikula (engl. toga/flavi-like particle). Tek kasnije će dobiti svoje taksonomsko mesto u porodici flavivirusa, rod Hepacivirus. Alterova istraživanja su takođe donela još jedno veoma važno zapažanje a to je, da se u toku infekcije razvijaju neutrališuća anti –NANB antitela, koja su visoko specifična za soj virusa, ali koja nisu u stanju da neutrališu virusne genetičke varijante (kvazispecijese). Ovo će se tek kasnije pokazati kao jedna od veoma važnih karakteristika HCV, kao visoko varijabilnog virusa, koja dovodi do uspostavljanja trajne doživotne infekcije, čak i u prisustvu specifičnih antitela [4].

Sledeći korak u dokazivanju novog virusa hepatitisa bio je da se dešifruje genom virusa, odnosno da se izdvoji genomska sekvenca koja je odgovorna za sintezu virusnih produkata – antigena virusa, koji senzibilišu sintezu specifičnih anti-HCV antitela. Ovakvu zamisao, da se pomoću seruma pacijenata sa kliničkim slikama novog virusnog hepatitisa dokaže određena genomska sekvenca, tačnije njeni produkti, bila je naučna ideja Majkl Hotona, koji je osamdestih godina prošlog veka bio istraživač u farmaceutskoj kompaniji Širon, iz Kalifornije, SAD.

Kako su tradicionalne tehnike za izolovanje virusa bile limitirane, a eksperiment na majmunskom modelu je doneo jasnu povezanost virusa sa novim NANB hepatitisom, sledeći nedostajući deo slagalice, koja se zove hepatits C, bila je molekularna identifikacija novog virusa. Hoton i njegovi saradnici su, 1982. godine, stvorili kolekciju DNK fragmenata od nukleinskih kiselina ekstrahovanih iz uzoraka krvi zaraženih šimpanzi. Većina ovih fragmenata pripadala je genomu same šimpanze, ali su Hoton i sradnici pretpostavili da će barem neka sekvenca biti poreklom od genetičkog materijala novog NANB virusa. Pod pretpostavkom da će anti-virusna antitela biti prisutna u krvi uzetoj od pacijenata sa hepatitisom, naučnici su koristili serume pacijenta za identifikaciju kloniranih virusnih fragmenata komplementarne DNK (cDNK) koji kodiraju virusne proteine. Nakon mnogo izvedenih testiranja, pronađen je jedan pozitivan klon. Dalji rad pokazao je da je ovaj klon izveden iz novog RNK virusa koji pripada porodici Flaviviridae. Molekularna identifikacija HCV bila je vrhunac timskog napora, koji je trajao 7 godina, te je, 1989. godine, NANB virus promenio naziv u današnje ime virusa, odnosno virus hepatitisa C [10].

Tako je Hoton, zajedno sa dvojicom kolega Ki Lim Čuom i Džordžom Kuom, postao prvi naučnik koji je identifikovao virus i formalno mu dodelio ime virus hepatitisa C. Takođe, njihov naučni rad rezultirao je dizajniranjem dijagnostičkog testa za identifikaciju virusa u krvi, koji je omogućio lekarima da, po prvi put, uvedu rutinski skrining na hepatitis C, testiranjem i davaoca i primaoca transfuzija krvi. Dr Angela Rasmusen, virusolog koja je svoje postdoktorske studije radila u timu dr Hotona na otkrivanju hepatitis C virusa, opisuje HCV kao intrigantni i lukavi patogen sa kojim je inspirativno da se radi. Naučno otkriće dr Hotona, koji je izolovao genetsku sekvencu HCV, jasno je ukazalo da je otkriven novi virus, uzročnik novog hepatitisa, koji se pridružio već do tada poznatim hepatotropnim virusima A i B [11].

Istraživanja Altera i Hotona bila su od presudnog značaja u otkriću hepatitisa C. Ipak, nedostajao je još jedan suštinski deo „HCV slagalice”, koji je trebalo da pruži odgovor na pitanje: Da li HCV može sam da izazove hepatitis? Čarls Rajs, istraživač na Univerzitetu Vašington u Sent Luisu, zajedno sa drugim naučnim timovima koji su radili sa različitim RNK virusima, pretpostavio je da bi region na 5’ kraju HCV genoma, mogao da bude važan za otpočinjanje virusne replikacije [12]. Rajs je takođe primetio da određeni drugi regioni HCV genoma, svojim genskim produktima mogu da suprimiraju virusnu replikaciju, jer vrše inhibiciju genomske sekvence koja je započinje [13]. Metodama genetskog inžinjeringa, Rajs je dizajnirao HCV RNK, koja je obuhvatala region odgovoran za inicijaciju replikacije, uklonivši regione koji su je suprimirali. Kada je ovako modelirana HCV RNK ubrizgana direktno u jetru šimpanze, replikacijom su nastajali virioni koji su dokazani u krvi životinje, a takođe su primećene i patološke promene slične onima koje su viđene kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C [14].

Ovo je bio konačni dokaz da virus hepatitisa C može sam da prouzrokuje BB hepatitis.

 TRIDESET GODINA KASNIJE – ŠTA SE DANAS ZNA O HCV

Tokom tri decenije od otkrića do danas, o HCV govorimo kao visoko varijabilnom, pozitivno jednolančanom RNK virusu sa visokom stopom mutacija. Ova biološka karakteristika je posledica njegovog životnog ciklusa i uloge virusne RNK-zavisne RNK polimeraze, enzima uključeng u virusnu replikaciju, koji nema mehanizme za ispravljanje slučajno nastalih grešaka. To obezbeđuje stvaranje različitih genomskih varijanti unutar inficiranog organizma – kvazispecijesa, ali i različitih antigenskih varijanti [15]. Upravo antigenska varijabilnost HCV-a obezbeđuje da on vešto izbegava imunski odgovor domaćina, te pomaže uspostavljanje perzistentne infekcije, a istovremno predstavlja problem za razvoj uspešne vakcine. Razlika od 30% na dužini celog genoma uslovila je podelu na danas poznatih 8 HCV genotipova, dok još manja genomska razlika dalje klasifikuje HCV na 90 subtipova i 9 rekombinantnih formi [16]. Genotipovi HCV se međusobno značajno razlikuju u odgovoru na terapiju, te je njihovo dokazivanje deo rutinskog laboratorijskog protokola kod pacijenata koji su kandidati za otpočinjanje antivirusne terapije [17].

HCV može da uspostavi i akutnu i hroničnu infekciju. Oko 30% pacijenata (15% – 45%) spontano izluči virus unutar 6 meseci od infekcije i u odsustvu specifične terapije. Ipak, ~ 70% pacijenata (55% – 85%) razvije hroničnu bolest sa rizikom od nastanka ciroze jetre ili HCK, u visokom procentu od 15% do 30%, unutar dvadesetogodišnjeg perioda [18].

Noviji podaci procenjuju da danas u svetu ima oko 110 miliona ljudi sa dokazom prethodne HCV infekcije (prisustvo anti-HCV antitela), dok je 71 milion hronično inficiranih [19]. HCV infekcija je jedna od retkih infektivnih bolesti čiji mortalitet raste u poslednjim decenijama. Prema dostupnim podacima, mortalitet je od 2000. godine porastao 22% i procenjuje se da danas godišnje od komplikacija HCV infekcije umre oko 700.000 pacijenata. Da bi se ovakav trend zaustavio, neophodno je uvesti efikasnu terapiju hronične HCV infekcije, koja prema najnovijim preporukama Svetske zdravstvene organizacije, predlaže tretman pangenotipskim direktno delujućim antivirusnim lekovima (DAA). Radi se o novoj interferon free terapiji, koja efikasno suprimira virusnu replikaciju i za relativno kratko vreme od 8 do 12 nedelja, uspostavlja stabilan virusološki odgovor (nedetektabilna HCV–RNK) i to kod čak 95% pacijenata [20]. U zavisnosti od genotipa i subgenotipa virusa, prisustva ili odsustva ciroze, HCV terapijski protokoli sa novim DAA su različiti, odnosno radi se o različitoj kombinaciji lekova [21].

Sa više testiranja i uz obezbeđivanje dostupnosti nove anti-HCV terapije, smatra se da će u narednoj deceniji biti moguće iskoreniti HCV infekciju, čak i u odsustvu vakcine. Veliki deo HCV slagalice je dešifrovan. Korake, bez kojih se dalje ne bi moglo ići, napravili su Alter, Hoton i Rajs. Ipak, HCV je još uvek intrigantan patogen i do momenta njegove eradikacije zaokupljajće pažnju stručnih i naučnih timova.

KRATKE BIOGRAFIJE LAURETA NOBELOVE NAGRADE ZA MEDICINU 2020. GODINE

Harvi Dž. Alter je rođen 1935. godine u Njujorku. Diplomirao je na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Ročesteru, a internu medicinu je stažirao u bolnici Strong Memorial Hospital i u Univerzitetskim bolnicama u Sietlu. 1961. pridružio se Nacionalnom institutu za zdravlje (NIH) kao klinički asistent. Proveo je nekoliko godina na Univerzitetu u Džoržtaunu (Alberta), pre nego što se 1969. vratio u NIH kako bi se pridružio Odeljenju za transfuzijsku medicinu Kliničkog centra, kao viši naučni saradnik.

Majkl Hoton je rođen u Velikoj Britaniji. Doktorirao je 1977. na fakultetu King’s College u Londonu. Kao naučnik istarživač, 1982. počeo je da radi u farmaceutskoj korporaciji Širon u Emervilu, Kalifornija. Od 2010. godine postaje rukovodilac naučnog tima za virusologiju na Univerzitetu u Alberti, gde ostaje sve do danas. Takođe je i profesor virusologije na Univerzitetu u Alberti, i direktor Instituta za primenjenu virusologiju, takođe u Alberti.

Čarls M. Rajs je rođen 1952. godine u Sakramentu. Doktorirao je 1981. godine na Kalifornijskom tehnološkom institutu, gde se takođe usavršavao kao post- -doktorand između 1981-1985. godine. Svoju istraživačku grupu osnovao je 1986. godine na Medicinskom fakultetu Univerziteta Vašington u St. Luisu. Redovni professor postaje na istom fakultetu 1995. godine. Od 2001. godine, profesor je na Univerzitetu Rockefeller u Njujorku. U periodu od 2001 - 2018. godine bio je naučni i izvršni direktor Centra za proučavanje hepatitisa C, na Univerzitetu Rockefeller, gde je i danas aktivni istraživač.

  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Decembar 2020

Strane 115-121

  • Ključne reči:
  • Primljen:
    15 Novembar 2020
  • Revidiran:
    18 Novembar 2020
  • Prihvaćen:
    19 Novembar 2020
  • Objavljen online:
    25 Decembar 2020
  • DOI:
  • Kako citirati ovaj članak:
    Ćupić M. Hepatitis C: Three decades of the path from discovery to the Nobel prize. Serbian Journal of the Medical Chamber. 2020;1(2):115-21. doi: 10.5937/SMCLK2002115C
Autor za korespodenciju

Maja Ćupić
Institut za mikrobiologiju i imunologiju
Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu
Dr Subotića 1, 11129 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa e-pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.


1. Masucc MG, Karlsson Hedestam KG. The discovery of Hepatitis C virus, Scientific background, Nobelforsamlingen. The Nobel Assembly at Karolonska Institute. 2020. Dostupno na: https://www.nobelprize.org/uploads/2020/10/advanced-medicineprize2020-2.pdf

2. CDC Recommendations for Hepatitis C Screening Among Adults — USA. Recommendations and Reports. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2020; 69:2. Dostupno na: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/rr/pdfs/rr6902a1-H.pdf

3. Holmes JA, Rutledge SM, Chung RT. Direct-acting antiviral treatment for hepatitis C. Lancet 2019; 393:1392-4.[CROSSREF]

4. Alter HJ, Houghton M. Hepatitis C virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nature Medicine. 2000; 6:1082-4. Dostupno na: http://medicine.nature.com

5. Houghton M. The hepatitis C virus: A new paradigm for the identification and control of infectious disease. Nature Medicine. 2000; 6:1084-6. Dostupno na: http://medicine.nature.com

6. Alter HJ, Holland PV, Purcell RH. The emerging pattern of post-transfusion hepatitis. Am J Med Sci. 1975; 270: 329-34.[CROSSREF]

7. Alter HJ, Holland PV, Morrow AG, Purcell RH, Feinstone SM, Moritsugu Y. Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1997; 2:838-41.[CROSSREF]

8. Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978; 1:459-63.[CROSSREF]

9. Feinstone SM, Mihalik KB, Kamimura T, Alter HJ, London WT, Purcell RH. Inactivation of hepatitis B virus and non-A, non-B hepatitis by chloroform. Infect Immun. 1983; 41:816-21.[CROSSREF]

10. Bergeron J. How an Alberta researcher’s discovery of hepatitis C led to the Nobel Prize and saved lives. The Conversation. Oct 7, 2020. Dostupno na: https://theconversation.com/how-an-alberta-researchers-discovery-of-hepatitis-c-led-to -the-nobel-prize-and-saved-lives-147553

11. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989; 244:359-62.[CROSSREF]

12. Kolykhalov AA, Feinstone SM, Rice CM. Identification of a highly conserved sequence element at the 3’ terminus of hepatitis C virus genome RNA. J Virol. 1996; 70:3363-71.[CROSSREF]

13. Tanaka T, Kato N, Cho MJ, Shimotohno K. A novel sequence found at the 3’ terminus of hepatitis C virus genome. Biochem Biophys Res Commun 1995; 215:744-9.[CROSSREF]

14. Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-4.[CROSSREF]

15. Lapa D, Garbuglia AR, Capobianchi MR, Del Porto P. Hepatitis C Virus Genetic Variability, Human Immune Response, and Genome Polymorphisms: Which Is the Interplay? Cells. 2019; 8 ,305.[CROSSREF]

16. Table 1 - Confirmed HCV genotypes/subtypes (May 2019). ICTV. Dostupno na: https://talk.ictvonline.org/ictv_wikis/flaviviridae/w/sg_flavi/634/table-1---confirmed-hcv-genotypes-subtypes-may-2019

17. Dustin LB, Bartolini B, Maria R, Capobianchi MR, Pistello M. Hepatitis C virus: life cycle in cells, infection and host response, and analysis of molecular markers influencing the outcome of infection and response to therapy. Clin Microbiol Infect. 2016; 22:826–32.[CROSSREF]

18. Spearman WS, Dusheiko GM, Hellard M, Sondertup M. Hepatitis C. Lancet. 2019; 394:1451-66.[CROSSREF]

19. Dhawan VK. What is the global prevalence of hepatitis C virus (HCV) infection? Medscape. Oct 7, 2019. Dostupno na: https://www.medscape.com/answers/177792-3829/what-is-the-global-prevalence-of-hepatitis-c-virus- -hcv-infection

20. Younossi ZB, Mendel E, Singer ME, Mir HM, Henry L, Hunt S. Impact of interferon free regimens on clinical and cost outcomes for chronic hepatitis C genotype 1 patients. J Hepatol. 2014; 60:530-7.[CROSSREF]

21. Zoratti MJ, Siddiqua A, Morassut RE, Zeraatkar D, Chou R, Van Holten J, et al. Pangenotypic direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C virus infection: A systematic literature review and meta-analysis. E Clinical Medicine. 2020; 18: 100237.[CROSSREF]


LITERATURA

1. Masucc MG, Karlsson Hedestam KG. The discovery of Hepatitis C virus, Scientific background, Nobelforsamlingen. The Nobel Assembly at Karolonska Institute. 2020. Dostupno na: https://www.nobelprize.org/uploads/2020/10/advanced-medicineprize2020-2.pdf

2. CDC Recommendations for Hepatitis C Screening Among Adults — USA. Recommendations and Reports. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2020; 69:2. Dostupno na: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/rr/pdfs/rr6902a1-H.pdf

3. Holmes JA, Rutledge SM, Chung RT. Direct-acting antiviral treatment for hepatitis C. Lancet 2019; 393:1392-4.[CROSSREF]

4. Alter HJ, Houghton M. Hepatitis C virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nature Medicine. 2000; 6:1082-4. Dostupno na: http://medicine.nature.com

5. Houghton M. The hepatitis C virus: A new paradigm for the identification and control of infectious disease. Nature Medicine. 2000; 6:1084-6. Dostupno na: http://medicine.nature.com

6. Alter HJ, Holland PV, Purcell RH. The emerging pattern of post-transfusion hepatitis. Am J Med Sci. 1975; 270: 329-34.[CROSSREF]

7. Alter HJ, Holland PV, Morrow AG, Purcell RH, Feinstone SM, Moritsugu Y. Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1997; 2:838-41.[CROSSREF]

8. Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978; 1:459-63.[CROSSREF]

9. Feinstone SM, Mihalik KB, Kamimura T, Alter HJ, London WT, Purcell RH. Inactivation of hepatitis B virus and non-A, non-B hepatitis by chloroform. Infect Immun. 1983; 41:816-21.[CROSSREF]

10. Bergeron J. How an Alberta researcher’s discovery of hepatitis C led to the Nobel Prize and saved lives. The Conversation. Oct 7, 2020. Dostupno na: https://theconversation.com/how-an-alberta-researchers-discovery-of-hepatitis-c-led-to -the-nobel-prize-and-saved-lives-147553

11. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989; 244:359-62.[CROSSREF]

12. Kolykhalov AA, Feinstone SM, Rice CM. Identification of a highly conserved sequence element at the 3’ terminus of hepatitis C virus genome RNA. J Virol. 1996; 70:3363-71.[CROSSREF]

13. Tanaka T, Kato N, Cho MJ, Shimotohno K. A novel sequence found at the 3’ terminus of hepatitis C virus genome. Biochem Biophys Res Commun 1995; 215:744-9.[CROSSREF]

14. Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-4.[CROSSREF]

15. Lapa D, Garbuglia AR, Capobianchi MR, Del Porto P. Hepatitis C Virus Genetic Variability, Human Immune Response, and Genome Polymorphisms: Which Is the Interplay? Cells. 2019; 8 ,305.[CROSSREF]

16. Table 1 - Confirmed HCV genotypes/subtypes (May 2019). ICTV. Dostupno na: https://talk.ictvonline.org/ictv_wikis/flaviviridae/w/sg_flavi/634/table-1---confirmed-hcv-genotypes-subtypes-may-2019

17. Dustin LB, Bartolini B, Maria R, Capobianchi MR, Pistello M. Hepatitis C virus: life cycle in cells, infection and host response, and analysis of molecular markers influencing the outcome of infection and response to therapy. Clin Microbiol Infect. 2016; 22:826–32.[CROSSREF]

18. Spearman WS, Dusheiko GM, Hellard M, Sondertup M. Hepatitis C. Lancet. 2019; 394:1451-66.[CROSSREF]

19. Dhawan VK. What is the global prevalence of hepatitis C virus (HCV) infection? Medscape. Oct 7, 2019. Dostupno na: https://www.medscape.com/answers/177792-3829/what-is-the-global-prevalence-of-hepatitis-c-virus- -hcv-infection

20. Younossi ZB, Mendel E, Singer ME, Mir HM, Henry L, Hunt S. Impact of interferon free regimens on clinical and cost outcomes for chronic hepatitis C genotype 1 patients. J Hepatol. 2014; 60:530-7.[CROSSREF]

21. Zoratti MJ, Siddiqua A, Morassut RE, Zeraatkar D, Chou R, Van Holten J, et al. Pangenotypic direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C virus infection: A systematic literature review and meta-analysis. E Clinical Medicine. 2020; 18: 100237.[CROSSREF]

1. Masucc MG, Karlsson Hedestam KG. The discovery of Hepatitis C virus, Scientific background, Nobelforsamlingen. The Nobel Assembly at Karolonska Institute. 2020. Dostupno na: https://www.nobelprize.org/uploads/2020/10/advanced-medicineprize2020-2.pdf

2. CDC Recommendations for Hepatitis C Screening Among Adults — USA. Recommendations and Reports. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2020; 69:2. Dostupno na: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/rr/pdfs/rr6902a1-H.pdf

3. Holmes JA, Rutledge SM, Chung RT. Direct-acting antiviral treatment for hepatitis C. Lancet 2019; 393:1392-4.[CROSSREF]

4. Alter HJ, Houghton M. Hepatitis C virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nature Medicine. 2000; 6:1082-4. Dostupno na: http://medicine.nature.com

5. Houghton M. The hepatitis C virus: A new paradigm for the identification and control of infectious disease. Nature Medicine. 2000; 6:1084-6. Dostupno na: http://medicine.nature.com

6. Alter HJ, Holland PV, Purcell RH. The emerging pattern of post-transfusion hepatitis. Am J Med Sci. 1975; 270: 329-34.[CROSSREF]

7. Alter HJ, Holland PV, Morrow AG, Purcell RH, Feinstone SM, Moritsugu Y. Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1997; 2:838-41.[CROSSREF]

8. Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978; 1:459-63.[CROSSREF]

9. Feinstone SM, Mihalik KB, Kamimura T, Alter HJ, London WT, Purcell RH. Inactivation of hepatitis B virus and non-A, non-B hepatitis by chloroform. Infect Immun. 1983; 41:816-21.[CROSSREF]

10. Bergeron J. How an Alberta researcher’s discovery of hepatitis C led to the Nobel Prize and saved lives. The Conversation. Oct 7, 2020. Dostupno na: https://theconversation.com/how-an-alberta-researchers-discovery-of-hepatitis-c-led-to -the-nobel-prize-and-saved-lives-147553

11. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989; 244:359-62.[CROSSREF]

12. Kolykhalov AA, Feinstone SM, Rice CM. Identification of a highly conserved sequence element at the 3’ terminus of hepatitis C virus genome RNA. J Virol. 1996; 70:3363-71.[CROSSREF]

13. Tanaka T, Kato N, Cho MJ, Shimotohno K. A novel sequence found at the 3’ terminus of hepatitis C virus genome. Biochem Biophys Res Commun 1995; 215:744-9.[CROSSREF]

14. Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-4.[CROSSREF]

15. Lapa D, Garbuglia AR, Capobianchi MR, Del Porto P. Hepatitis C Virus Genetic Variability, Human Immune Response, and Genome Polymorphisms: Which Is the Interplay? Cells. 2019; 8 ,305.[CROSSREF]

17. Dustin LB, Bartolini B, Maria R, Capobianchi MR, Pistello M. Hepatitis C virus: life cycle in cells, infection and host response, and analysis of molecular markers influencing the outcome of infection and response to therapy. Clin Microbiol Infect. 2016; 22:826–32.[CROSSREF]

18. Spearman WS, Dusheiko GM, Hellard M, Sondertup M. Hepatitis C. Lancet. 2019; 394:1451-66.[CROSSREF]

19. Dhawan VK. What is the global prevalence of hepatitis C virus (HCV) infection? Medscape. Oct 7, 2019. Dostupno na: https://www.medscape.com/answers/177792-3829/what-is-the-global-prevalence-of-hepatitis-c-virus- -hcv-infection

20. Younossi ZB, Mendel E, Singer ME, Mir HM, Henry L, Hunt S. Impact of interferon free regimens on clinical and cost outcomes for chronic hepatitis C genotype 1 patients. J Hepatol. 2014; 60:530-7.[CROSSREF]

21. Zoratti MJ, Siddiqua A, Morassut RE, Zeraatkar D, Chou R, Van Holten J, et al. Pangenotypic direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C virus infection: A systematic literature review and meta-analysis. E Clinical Medicine. 2020; 18: 100237.[CROSSREF]


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh