Skip to main content
  • Trg Nikole Pašića br. 7, sprat IV, 11000 Beograd
  • info@smj.rs

logo bez bolda opt

Originalni rad

Učestalost i terapija relapsa nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze

Nikola Lemajić1, Milena Todorović Balint1, Nikola Peulić1
  • Univerzitetski klinički centar Srbije, Klinika za Hematologiju, Beograd, Srbija

SAŽETAK

Uvod/Cilj: Relaps osnovne bolesti nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH) je jedna od najtežih i najćešćih posttransplantacijskih komplikacija i predstavlja vodeći uzrok neuspeha terapije i smrti pacijenata. Cilj rada jeste procena učestalosti i tipa relapsa, u odnosu na vreme javljanja; analiza uticaja kondicionih režima na pojavu relapsa; pregled terapijskih mogućnosti nakon pojave relapsa; kao i procena prognoze pacijenata koji ispolje relaps.

Metode: U retrospektivnu kohortnu studiju uključeno je 58 pacijenata kojima je izvršena alo-TMĆH. Pre transplantacije, sprovedena je terapija kondicionim režimom redukovanog intenziteta (RIC) ili mijeloablativnim režimom (MAC). Dijagnoza relapsa je postavljana analizom mijelograma, analizom citogenetike, analizom minimalne rezidualne bolesti, analizom ćelijskog himerizma, kao i analizom imunohematološkog himerizma antigena krvno grupnih sistema. Formirana je baza podataka po ispitivanim obeležjima bolesnika. Preživljavanje bolesnika analizirano je Kaplan-Majerovom metodom i upoređivano uz pomoć log-rank testa.

Rezultati: Češće je upotrebljavan MAC (43 pacijenta) u odnosu na RIC (15 pacijenata), kao kondicioni režim. Nakon transplantacije, relaps je imalo 18 (34%) od 53 pacijenta. Izbor kondicionog režima nije imao uticaja na javljanje relapsa, ali su pacijenti na RIC režimu duže živeli (38,5 ± 7 meseci) u odnosu na pacijente na MAC režimu (27,8 ± 3,5 meseci). Međutim, razlika u preživljavanju nije imala statistički značaj (p = 0,318). Prosečno vreme preživljavanja pacijenata koji su imali relaps iznosilo je 26 ± 5 meseci, dok je kod pacijenata koji nisu imali relaps iznosilo 41 ± 4 meseca.

Zaključak: Pacijenti koji su primili slabije kondicione režime (RIC) imali su duže vreme preživljavanja, bez povećanja stope relapsa. U budućnosti treba razmotriti uključivanje pacijenata starijih od 60 godina, kao kandidata za transplantaciju, kao i moguću primenu profilaktičke terapije, radi preveniranja relapsa kod visokorizičnih pacijenata.


UVOD

Alogena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH) predstavlja zamenu i repopulaciju hematopoeznog tkiva primaoca hematopoeznim tkivom druge osobe, koja može da bude u srodstvu sa primaocem ili se pronalazi pretragom registra davalaca. Alogena transplantacija ima za cilj da bude kurativna metoda lečenja hematoloških maligniteta, a koristi se kod pacijenata kod kojih su male šanse da se postigne kontrola njihove bolesti manje intenzivnim metodama lečenja. Transplantacija uglavnom predstavlja poslednju terapijsku mogućnost.

Moguće komplikacije nakon transplantacije su: odbacivanje kalema, bolest kalema protiv domaćina (engl. graft versus host disease – GvHD), slabost kalema, kao i relaps osnovne bolesti.

Relaps predstavlja povratak osnovne bolesti, koju je pacijent imao pre transplantacije, nakon što je terapijom postignuta kompletna remisija bolesti. Podaci ukazuju na to da se relaps može očekivati kod 40 – 45% primalaca HLA (engl. human leukocyte antigen) identičnih matičnih ćelija, odnosno kod približno 35% primalaca matičnih ćelija od nesrodnih donora. Relaps je moguće dijagnostikovati PCR (engl. polymerase chain reaction) analizom, upotrebom protočne citometrije ili analizom aspirata koštane srži [1],[2].

Relaps može da se javi rano nakon transplantacije, ako je inicijalni kondicioni režim bio nedovoljan, ako dođe do slabljenja imunološkog sistema ili ako bolest ima imunološki beg preko klonalne selekcije imunorezistentnih progenitora. Ređe može da dođe do pojave de novo leukemije u donorskim ćelijama, što daje sliku relapsa po tipu leukemije donora [1].

Relapsi se najčešće javljaju kod pacijenata sa akutnim leukemijama ili mijelodisplastičnim sindromom i može se očekivati da će se polovina relapsa desiti u prvih šest meseci. U zavisnosti od vremena javljanja relapsa, on može biti rani (unutar prvih 100 dana), intermedijarni (unutar prvih 200 dana) i kasni (nakon 200 dana). Za pojedine dijagnoze, relaps unutar prvih šest meseci je povezan sa medijanom preživljavanja od šest meseci, a samo 5% pacijenata živi duže od jedne godine [1].

Terapija relapsa predstavlja veliki izazov i uključuje različite vidove hemioterapije, biološku ciljanu terapiju, radioterapiju, donorsku infuziju limfocita, i sekundarnu transplantaciju.

Infuzija donorskih limfocita (engl. donor lymphocyte infusion – DLI) predstavlja vid adaptivne imunoterapije, koja se koristi nakon transplantacije matičnih ćelija hematopoeze, radi moduliranja antitumorskog efekta grafta (engl. graft versus tumor effect - GvT), kao i da bi se povećala verovatnoća postizanja engraftmenta donorskih ćelija. Efekat kalema protiv ćelija tumora, odnosno reakcija grafta protiv leukemije (engl. graft versus leukemia – GvL) je od posebnog značaja kod pacijenata kojima se javio relaps osnovne bolesti [3],[4],[5].

Cilj ovog rada jeste da se, na osnovu podataka iz medicinske dokumentacije Klinike za hematologiju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije (UKCS), izvrši procena učestalosti i tipa relapsa osnovne bolesti; sprovede analiza uticaja kondicionih režima na javljanje relapsa; analiziraju različite terapijske mogućnosti i njihov efekat; te analizira prognoza pacijenata, a radi mogućnosti eventualne profilaktičke primene terapije, koja bi prevenirala pojavu relapsa nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze.

MATERIJALI I METODE

U retrospektivnu kohortnu studiju je uključeno 58 bolesnika sa Klinike za hematologiju UKCS-a, kojima je izvršena alo-TMĆH. Uključeni su bolesnici sa sledećim dijagnozama: Hočkinov limfom (HL), Nehočkinov limfom (NHL), akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloblastna leukemija (AML), te mijelodisplastični/mijeloproliferativni sindrom (MDS/MPN), koje su postavljene u skladu sa klasifikacijom hematoloških bolesti Svetske zdravstvene organizacije (SZO), iz 2016. godine [6].

Kao kondicioni režimi, korišćeni su samo oni na bazi hemioterapeutika, bez zračenja pre alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze. Kondicioni režimi se po svojoj jačini mogu podeliti na mijeloablativne režime (engl. myeloablative conditioning – MAC), koji dovode do potpunog opustošenja koštane srži, i režime smanjenog intenziteta (engl. reduced intensity conditioning – RIC), koji ne dovode do opustošenja koštane srži bolesnika.

Prevencija GvHD-a je sprovedena primenom imunosupresivne terapije u sklopu kondicioniranja anti-T limfocitnim globulinom uz ciklosporin A, u dozi od 3 mg/kg TM, od d-1 do d+180, uz primenu Seattle protokola za srodne alogene transplantacije, koji podrazumeva primenu metotreksata, u dozi od 15 mg/ m2 na d+1 i 10mg/m2 na d+3 i d+6, dok kod nesrodnih zahteva primenu i na d+11, u dozi od 10mg/m2.

Za prevenciju bakterijskih infekcija je korišćena terapija hinolonima, u dozi 500 mg per os, i trimetoprim-sulfametaksazolom, u dozi 2 x 400 mg per os, do d+90, radi zaštite od T. Gondi i P. Jirovecii. Antivirusna prevencija se sastojala od aciklovira, u dozi od 3 x 400 mg per os. Zaštita od gljivičnih infekcija se sprovodila mikafunginom, u dozi od 50 mg i.v., dve nedelje od d-0 do engraftmenta, a potom posakonazolom, do d+90.

Za dan engraftmenta, uziman je dan u kome je broj neutrofila bio iznad 1 x 109 /l i broj trombocita iznad 20 x 109 /l u tri uzastopna dana, a bez transfuzije trombocita. Ćelijski himerizam se proveravao na, d+30, d+90, d+180 i d+360, pomoću PCR metode.

Dijagnoza relapsa se postavljala analizom mijelograma, analizom minimalne rezidualne bolesti (engl. minimal residual disease – MRD), na osnovu nalaza protočne citometrije ćelija koštane srži i periferne krvi, analizom ćelijskog himerizma PCR tehnikom, kao i analizom imunohematološkog himerizma antigena krvno-grupnih sistema.

STATISTIČKA OBRADA

Inicijalno je formirana baza podataka grupisanjem i tabeliranjem rezultata po ispitivanim obeležjima bolesnika. Deskriptivni statistički parametri izraženi su kroz medijanu, modus i raspodele relativnih frekvencija. Ukupno preživljavanje bolesnika je obuhvatalo period od momenta dijagnoze do smrtnog ishoda ili zaključno sa decembrom 2020. godine, kod živih bolesnika. Preživljavanje bolesnika, u odnosu na lečenje, analizirano je Kaplan-Majerovom metodom i upoređivano log-rank (Mantel–Cox) testom. Za statističku obradu podataka je korišćen softver SPSS 23.0 for Windows (IBM Chicago, Illinois, USA).

REZULTATI

Demografske i kliničke karakteristike naših pacijenata predstavljene su u Tabeli 1.

Tabela 1. Demografske karakteristike i kliničke karakteristike bolesnika

0601

Najveći broj davalaca su bili članovi familije pacijenata, 27 srodnih (46,5%) i 8 haploidentičnih (13,8%) donora, dok su 23 (39,6%) pacijenta dobila matične ćelije od nesrodnih davaoca, koji su nađeni pretragom registra.

Od 58 pacijenata uključenih u rad, kod 53 je izvršena transplantacija, dok je pet umrlo u ranom indukcionom periodu. MAC je bio najčešće korišćeni indukcioni režim – kod 43 (74,1%) pacijenta, dok je RIC primilo 15 (25,8%) pacijenata. Himerizam na d+30 je postignut kod 45 pacijenata, a nije postignut kod osam pacijenata. Kompletna remisija bolesti postignuta je kod 47 pacijenata. Relaps nakon transplantacije je imalo 18 (34%) od 53 pacijenta (Tabela 2).

Tabela 2. Izbor kondicionog režima, himerizam nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH), distribucija u odnosu na postizanje kompletne remisije i u odnosu na relaps osnovne bolesti

0602

Prosečno vreme nakon kojeg se ralaps javio je bilo 275 dana. Najveći broj – devet (50%) pacijenata, imalo je kasni relaps; četiri (22,2%) pacijenta su imala intermedijarni relaps, a 5 (27,7%) pacijenata je imalo rani relaps (Grafikon 1). Ukupno 25 pacijenata je preminulo, od početka praćenja do kraja decembra 2020. godine.

0603

Grafikon 1. Vreme javljanja relapsa

Prosečno vreme preživljavanja od momenta postavljanja dijagnoze je iznosilo 96,8 ± 16,4 meseci, a prosečno vreme preživljavanja od momenta transplantacije je bilo 34 ± 3,6 meseci. Medijana preživljavanja od momenta dijagnoze je iznosila 20 meseci, a od momenta transplantacije, devet meseci.

Ženski pacijenti, koji su praćeni od momenta dijagnoze, u proseku su živeli duže (111 ± 26 meseci), u odnosu na muške pacijente (58 ± 9 meseci). Prosečno posttransplantacijsko preživljavanje je bilo bolje kod žena (40 ± 5 meseci) nego kod muškaraca (25 ± 4 meseca). Izbor kondicionog režima nije imao uticaja na dužinu preživljavanja pacijenata – RIC: 38,5 ± 7 meseci, a MAC: 27,8 ± 3,5 meseci. Iako je duže preživljavanje bilo prisutno kod pacijenata koji su primili RIC a ne MAC, dobijeni podaci nisu bili statistički značajni (p = 0,318), (Grafikon 2).

0604

Grafikon 2. Preživljavanje nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH), u odnosu na kondicioni režim

Pacijenti koji su postigli kompletnu remisiju nakon prve transplantacije živeli su duže nego pacijenti koji to nisu postigli (39 ± 4 meseca u poređenju sa 14 ± 6 meseci), ali uočena razlika nije bila od statističkog značaja (p = 0,055), (Grafikon 3). Prosečno vreme preživljavanja pacijenata koji su imali relaps, iznosilo je 26 ± 5 meseci, dok je kod pacijenata koji nisu imali relaps bilo 41 ± 4 meseci. Medijana preživljavanja pacijenata koji su imali relaps, iznosila je 14 meseci, odnosno 57 meseci kod pacijenata bez relapsa (p = 0,180), (Grafikon 4).

0605

Grafikon 3. Preživljavanje nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH), u zavisnosti od postizanja kompletne remisije

0606

Grafikon 4. Preživljavanje nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH), u zavisnosti od pojave relapsa bolesti

DISKUSIJA

Usled razvoja novih terapijskih modaliteta, usavršavanja bioloških terapija, primene novih generacija lekova, kao i primene novih tehnologija, kao što je CAR-T (engl. chimeric antigen receptor T-cell) ćelijska terapija, preživljavanje i prognoza hematoloških bolesnika pokazuje konstantni trend poboljšanja. Drastičan porast hematoloških maligniteta, porast leukemija za 26% i NHL-a za 45%, 2016. u odnosu na 2006. godinu, kao i razvoj boljih kondicionih i imunosupresivnih režima, doveli su do toga da je broj alogenih transplantacija u znatnom porastu. Evropska grupa za krv i transplantaciju koštane srži (engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation – EBMT) navodi da je u poslednjih 20 godina, broj alogenih transplantacija matičnih ćelija hematopoeze, izvedenih na godišnjem nivou, porastao za 360% [5],[7],[8].

Naš rad je obuhvatio 58 adultnih pacijenata koji su imali alogenu transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze. Akutne leukemije (AML i ALL) su bile najčešće dijagnoze pacijenata kod kojih je izvedena alo-TMĆH (75%), dok su, prema EBMT-u, akutne leukemije uzrok 54,5% svih alogenih transplantacija matičnih ćelija hematopoeze. Drugu najveću učestalost imao je HL, sa 13,8%. NHL je činio 5,1%, dok EBMT navodi podatak od 9,1% za ovu dijagnozu. MDS/MPN su bili zastupljeni sa 5,1%, dok za njih EBMT navodi udeo od 15,6%. Nijedan pacijent sa dijagnozom koja nije pripadala grupi malignih hemopatija nije imao alogenu transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze [6],[8].

Razvojem manje intenzivnih kondicionih režima, alo-TMĆH je postala terapijska mogućnost mnogih pacijenata, koji bi ranije bili isključeni iz razmatranja, zbog godina (>50) i zbog komorbiditeta. To je dovelo do toga da se, u SAD, procentualni udeo starijih od 60 godina koji se leče transplantacijom, poveća sa 4% na 25%, u periodu od 2000. do 2015. godine. U našem radu, starost pacijenata se kretala između 18 i 58 godina, a prosečna starost je iznosila 38 godina [9].

Većina (74%) naših pacijenata je primila mijeloablativni režim (MAC), dok je 26% pacijenata primilo RIC. Preovlađujući udeo MAC režima je u skladu sa trendovima izbora kondicionog režima koje navode Dsouza i Girkoca [9],[10].

Javljanje relapsa umnogome zavisi od dijagnoze i od izbora kondicionog režima. Relaps se najčešće javljao kod pacijenata sa ALL-om, gde je od 18 pacijenata, osam imalo relaps. To čini 44,4% svih relapsa u našem radu. Pacijenti sa AML-om su sledili nakon pacijenata sa ALLom – od 26 pacijenata, sedam je imalo relaps, i činili su 38,8% svih relapsa. Akutne leukemije su zajedno činile 75% svih dijagnoza u našem radu, te 82,8% svih relapsa.

Jedna trećina pacijenata na RIC režimu, odnosno pet od 15 pacijenata, imalo je relaps, a u grupi pacijenata na MAC režimu, relaps je imalo 13 (30,2%) od 43 pacijenta. Očekivano, veću verovatnoću relapsa su imali pacijenti kod kojih je korišćen RIC režim. Ovu razliku je moguće objasniti samim karakteristikama režima. Takođe, starost pacijenata i njihovi HCT-CI (engl. hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index), EBMT i ECOG PS (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale) skorovi imaju uticaja na ishod transplantacije. Dobijeni podaci su u skladu sa podacima koje u svom radu navode Martino i saradnici (23% za MAC i 39% za RIC), kao i Ringden i saradnici (42% ± 3% za RIC i 29% ± 3% za MAC), dok Luger i saradnici navode relativni rizik za relaps nakon RIC-a od 1,32 u odnosu na MAC [11],[12],[13],[14],[15].

Pacijenti koji su primali RIC režim su imali duže preživljavanje u odnosu na pacijente koji su primali MAC režim, ali razlika u preživljavanju u našoj studiji nije imala statistički značaj – RIC 38,5 ± 7 meseci; MAC 27,8 ± 3,5 meseci (p = 0,318). Skot i saradnici, tokom perioda praćenja od 18 meseci, nisu ustanovili statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju (engl. overall survival - OS) između MAC i RIC režima. Slični podaci, koji su takođe u skladu sa našim, dobijeni su dužim periodom praćena pacijenata – studija Ćiftćilera i saradnika je obuhvatila period od tri godine, a studija Martina i saradnika je obuhvatila period od sedam godina, što bliže odgovara našem ispitivanju. Ni ove studije ne navode statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između pacijenata na MAC i RIC režimu [13],[16],[17].

Vreme javljanja relapsa ima značajan uticaj na ishod same transplantacije, kao i na preživljavanje pacijenata. Postoje različita mišljenja kako klasifikovati relapse po vremenu javljanja. Pojedini autori postavljaju šest meseci kao granicu za rani, a sve preko toga pripada kasnom relapsu. Seattle grupa navodi tri tipa: rani – u prvih 100 dana, intermedijarni – između 100. i 200. dana, i kasni – nakon 200. dana. S obzirom da smo mi koristili Seattle protokol za prevenciju GvHD-a, podelili smo pacijente koji su imali relaps, prema kriterijumima ove grupe autora. Seattle grupa u svom radu navodi da je, od 1.111 pacijenata, 307 (27,6%) bolesnika imalo relaps, od kojih je 111 (36,1%) imalo relaps unutar prvih 100 dana, intermedijarni relaps je imalo 73 (23,7%) pacijenata, a kasni relaps je konstatovan kod 123 (40%) bolesnika. U našem radu, 18 (34%) pacijenata je imalo relaps. Pet (27,7%) pacijenata je imalo rani relaps, odnosno relaps unutar prvih 100 dana, srednji relaps, odnosno relaps između 100. i 200. dana su imala četiri (22,2%) pacijenta, a kasni, nakon 200 dana, imalo je devet (50%) pacijenata. Naši podaci su slični podacima koji su dobijeni u studiji Seattle grupe, i pored toga što se radi o malom uzorku [1],[18].

Terapija relapsa predstavlja veliki problem, pogotovo kod pacijenata koji boluju od AML-a i MDS-a, gde je verovatnoća relapsa velika, a sam relaps se javlja rano nakon transplantacije i povezan je sa lošijom prognozom. Ovaj kompleksni problem zahteva primenu širokog spektra lekova i različitih procedura. Od lekova se najčešće koriste različiti citostatici, imunosupresivi i imunomodulatori, a u novije vreme ciljana biološka terapija dobija na značaju. Nekim pacijentima je nakon relapsa potrebno dati DLI terapiju, ćelijski ’bust’ (engl. CD34+ stem cell boost) ili čak izvršiti sekundarnu alogenu transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Na osnovu podataka o 2.815 pacijenata dobijenih iz baze EBMT-a, Šmid i saradnici u svom radu navode da je u lečenju najčešće korišćena samo umerena hemioterapija (33,5%); intenzivna hemioterapija korišćena je kod 17,9% slučajeva; hemioterapija praćena sa DLI terapijom je primenjena kod 18,3% pacijenata; hemioterapija praćena sekundarnom alogenom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze je primenjena kod 7,6% bolesnika; DLI terapija bez hemioterapije je korišćena u 15,2% slučajeva, dok je sekundarna alo-TMĆH bez prethodne hemioterapije primenjena kod 7,6% pacijenata. U našem radu, samo hemioterapiju kao jedini način lečenja relapsa, primilo je sedam od 18 pacijenata (38,8%), s tim što je jedan od pacijenata primio i biološku terapiju nivolumabom. DLI terapiju, kojoj je prethodila hemioterapija, primilo je četiri (22,2%) pacijenta, od toga je jedan pacijent lečen kombinacijom COP protokola i biološke terapije blinatumomabom. Sekundarnu alo-TMĆH, sa prethodnom hemioterapijom, dobilo je pet (27,7%) pacijenata, od toga je jedan pacijent dobio samo biološku terapiju blinatumomabom, pre transplantacije. Sekundarnom transplantacijom, bez prethodne primene hemioterapije, lečena su dva (11,1%) pacijenta, s tim što je jedan pacijent primio i terapiju antitimocitnim globulinom. Od ukupno sedam sekundarnih transplantacija, kod četiri pacijenta je postojala potreba za dodatnom terapijom u vidu DLI terapije, a kod jednog bolesnika su bile potrebne DLI i ‘bust’ terapija.

Od ukupno 18 pacijenata sa relapsom, 9 (50%) bolesnika je primilo DLI terapiju. Ovo se znatno razlikuje od studije Šmida i saradnika, koji navode da je 33,5% pacijenata primilo DLI terapiju, te od studije koju su sproveli Čurea i saradnici, u kojoj se navodi da je samo 13,7% pacijenata primilo DLI terapiju. Razlike u terapijskim modalitetima i njihovim zastupljenostima mogu se pripisati strukturi pacijenata, kao i ukupnom broju pacijenata koji su bili uključeni u istraživanje. I Šmid i Čurea su analizirali samo pacijente sa AML-om, dok je naša studija imali širi spektar dijagnoza [19],[20].

ZAKLJUČAK

Podaci dobijeni u našem radu, koji se tiču trendova u izboru kondicionog režima, stope relapsa nakon transplantacije, ukupnog preživljavanja nakon relapsa, kao i primene terapije nakon relapsa, u skladu su sa podacima različitih svetskih centara. Pacijenti koji su primili slabije kondicione režime su imali bolje vreme preživljavanja, ali bez prisustva statističke značajnosti, kao i bez povećanja stope relapsa. Naš centar još uvek nije počeo sa značajnim udelom transplantacija kod pacijenata starijih od 60 godina. U budućnosti treba početi sa inkluzijom starijih pacijenata i nastaviti rad na daljem smanjenju stope relapsa, pogotovo kod pacijenata sa akutnim leukemijama. Treba razmotriti ciljanu profilaktičku primenu terapije kod pacijenata sa ALL-om i AMLom, radi preveniranja relapsa.

SPISAK SKRAĆENICA

alo-TMĆH – alogena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze
MAC – mijeloablativni kondicioni režim (engl. myeloablative conditioning)
RIC – kondicioni režim redukovanog intenziteta (engl. reduced intensity conditioning)
MRD – minimalna rezidualna bolest (engl. minimal residual disease)
GvHD – bolest kalema protiv domaćina (engl. graft versus host disease)
HLA – sistem leukocitnih antigena (engl. human leukocyte antigen)
PCR – reakcija lančanog umnožavanja (engl. polymerase chain reaction)
DLI – infuzija donorskih limfocita (engl. donor lymphocyte infusion)
GvT – antitumorski efekat grafta (engl. graft versus tumor effect)
GvL – reakcija grafta protiv leukemije (engl. graft versus leukemia effect)
ALL – akutna limfoblastna leukemija
AML – akutna mijeloblastna leukemija
HL – Hočkinov limfom
NHL – Nehočkinov limfom
MDS – mijelodisplastični sindrom
MPN – mijeloproliferativni sindrom
d – dan transplantacije
SZO – Svetska zdravstvena organizacija
iv – intravenski
SAD – Sjedinjene Američke Države
CAR-T – himera antigen receptor T-ćelija (engl. chimeric antigen receptor T-cell)
EBMT – Evropska grupa za krv i transplantaciju koštane srži (engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation)
OS – ukupno preživljavanje (engl. overall survival)
HCT-CI – indeks komorbiditeta pri transplantaciji hematopoeznih ćelija (engl. hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index)
ECOG PS – procena opšteg telesnog stanja pacijenta Istočne kooperativne grupe za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale)

  • Zahvalnica:
    Ovim putem zahvalnost upućujem svojoj mentorki, prof. dr Mileni Todorović-Balint i doc. dr Ireni Đunić, zbog nesebične pomoći pri celokupnoj izradi rada. Bez njihovih konstruktivnih saveta i kritika pisanje ovog rada ne bi bilo moguće. Zahvalnost upućujem i svojim kolegama Nikoli Peuliću i Stefanu Stankoviću, na pomoći pri izradi i sastavljanju baze podataka, kao i prof. dr Dejani Stanisavljević, za pomoć pri statističkoj obradi podataka.
  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Volumen 3 Broj 3

Volumen 3 Broj 3

Septembar 2022

Strane 334-345

  • Ključne reči:
    kondicioni režim redukovanog intenziteta, mijeloablativni kondicioni režim, preživljavanje
  • Primljen:
    13 Avgust 2022
  • Revidiran:
    29 Avgust 2022
  • Prihvaćen:
    03 Septembar 2022
  • Objavljen online:
    25 Septembar 2022
  • DOI:
  • Kako citirati ovaj članak:
    Lemajić N, Todorović-Balint M, Peulić N. Incidence and therapy of relapse after allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Serbian Journal of the Medical Chamber. 2022;3(3):334-45. doi: 10.5937/smclk3-39626
Autor za korespodenciju

Nikola Lemajić
Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije
Dr Koste Todorovića 2, 11 000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa e-pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.


  • 1. Barrett AJ, Battiwalla M. Relapse after allogeneic stem cell transplantation. Expert Rev Hematol. 2010 Aug;3(4):429-41. doi: 10.1586/ehm.10.32. [CROSSREF]

    2. Bacher U, Talano JA, Bishop MR. Monitoring and prevention of relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation for myeloid malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Jan;18(1 Suppl):S62-73. doi: 10.1016/j. bbmt.2011.10.028. [CROSSREF]

    3. Loren AW, Porter DL. Donor leukocyte infusions after unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Oncol. 2006 Mar;18(2):107-14. doi: 10.1097/01.cco.0000208781.61452.d3. [CROSSREF]

    4. Porter D, Levine JE. Graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia after donor leukocyte infusion. Semin Hematol. 2006 Jan;43(1):53-61. doi: 10.1053/j.seminhematol.2005.09.005. [CROSSREF]

    5. van den Brink MR, Porter DL, Giralt S, Lu SX, Jenq RR, Hanash A, et al. Relapse after allogeneic hematopoietic cell therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jan;16(1 Suppl):S138-45. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.10.023. [CROSSREF]

    6. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al., editors. WHO Classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press 2017. [HTTP]

    7. Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Akinyemiju TF, Al Lami FH, Alam T, Alizadeh-Navaei R, Allen C, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1553-68. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2706. [CROSSREF]

    8. Passweg JR, Baldomero H, Basak GW, Chabannon C, Corbacioglu S, Duarte R, et al; European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). The EBMT activity survey report 2017: a focus on allogeneic HCT for nonmalignant indications and on the use of non-HCT cell therapies. Bone Marrow Transplant. 2019 Oct;54(10):1575-85. doi: 10.1038/s41409-019-0465-9. [CROSSREF]

    9. D’Souza A, Lee S, Zhu X, Pasquini M. Current Use and Trends in Hematopoietic Cell Transplantation in the United States. Biol Blood Marrow Transplant. 2017 Sep;23(9):1417-21. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.05.035. [CROSSREF]

    10. Gyurkocza B, Sandmaier BM. Conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation: one size does not fit all. Blood. 2014 Jul 17;124(3):344-53. doi: 10.1182/blood-2014-02-514778. [CROSSREF]

    11. Sorror ML, Maris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood. 2005 Oct 15;106(8):2912-9. doi: 10.1182/blood-2005-05-2004. [CROSSREF]

    12. Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant. 2012 Jun;47(6):749- 56. doi: 10.1038/bmt.2011.110. [CROSSREF]

    13. Martino R, de Wreede L, Fiocco M, van Biezen A, von dem Borne PA, Hamladji RM, et al.; Acute Leukemia Working Party the subcommittee for Myelodysplastic Syndromes of the Chronic Malignancies Working Party of the European group for Blood Marrow Transplantation Group (EBMT). Comparison of conditioning regimens of various intensities for allogeneic hematopoietic SCT using HLA-identical sibling donors in AML and MDS with <10% BM blasts: a report from EBMT. Bone Marrow Transplant. 2013 Jun;48(6):761-70. doi: 10.1038/bmt.2012.236. [CROSSREF]

    14. Ringdén O, Labopin M, Ehninger G, Niederwieser D, Olsson R, Basara N, et al. Reduced intensity conditioning compared with myeloablative conditioning using unrelated donor transplants in patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):4570-7. doi: 10.1200/JCO.2008.20.9692. [CROSSREF]

    15. Luger SM, Ringdén O, Zhang MJ, Pérez WS, Bishop MR, Bornhauser M, et al. Similar outcomes using myeloablative vs reduced-intensity allogeneic transplant preparative regimens for AML or MDS. Bone Marrow Transplant. 2012 Feb;47(2):203-11. doi: 10.1038/bmt.2011.69. [CROSSREF]

    16. Çiftçiler R, Göker H, Demiroğlu H, Aladağ E, Aksu S, Haznedaroğlu İC, et al. Comparison of Myeloablative Versus Reduced-Intensity Conditioning Regimens for Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia: A Cohort Study. Turk J Haematol. 2019 May 3;36(2):88-96. doi: 10.4274/tjh.galenos.2019.2018.0220. [CROSSREF]

    17. Scott BL, Pasquini MC, Logan BR, Wu J, Devine SM, Porter DL, et al. Myeloablative Versus Reduced-Intensity Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2017 Apr 10;35(11):1154-61. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7091. [CROSSREF]

    18. Mielcarek M, Storer BE, Flowers ME, Storb R, Sandmaier BM, Martin PJ. Outcomes among patients with recurrent high-risk hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2007 Oct;13(10):1160-8. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.06.007. [CROSSREF]

    19. Schmid C, Labopin M, Nagler A, Niederwieser D, Castagna L, Tabrizi R, et al.; Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Treatment, risk factors, and outcome of adults with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1599-606. doi: 10.1182/ blood-2011-08-375840. [CROSSREF]

    20. Ciurea SO, Labopin M, Socie G, Volin L, Passweg J, Chevallier P, et al. Relapse and survival after transplantation for complex karyotype acute myeloid leukemia: A report from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation and the University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer. 2018 May 15;124(10):2134-41. doi: 10.1002/ cncr.31311. [CROSSREF]


LITERATURA

1. Barrett AJ, Battiwalla M. Relapse after allogeneic stem cell transplantation. Expert Rev Hematol. 2010 Aug;3(4):429-41. doi: 10.1586/ehm.10.32. [CROSSREF]

2. Bacher U, Talano JA, Bishop MR. Monitoring and prevention of relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation for myeloid malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Jan;18(1 Suppl):S62-73. doi: 10.1016/j. bbmt.2011.10.028. [CROSSREF]

3. Loren AW, Porter DL. Donor leukocyte infusions after unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Oncol. 2006 Mar;18(2):107-14. doi: 10.1097/01.cco.0000208781.61452.d3. [CROSSREF]

4. Porter D, Levine JE. Graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia after donor leukocyte infusion. Semin Hematol. 2006 Jan;43(1):53-61. doi: 10.1053/j.seminhematol.2005.09.005. [CROSSREF]

5. van den Brink MR, Porter DL, Giralt S, Lu SX, Jenq RR, Hanash A, et al. Relapse after allogeneic hematopoietic cell therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jan;16(1 Suppl):S138-45. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.10.023. [CROSSREF]

6. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al., editors. WHO Classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press 2017. [HTTP]

7. Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Akinyemiju TF, Al Lami FH, Alam T, Alizadeh-Navaei R, Allen C, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1553-68. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2706. [CROSSREF]

8. Passweg JR, Baldomero H, Basak GW, Chabannon C, Corbacioglu S, Duarte R, et al; European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). The EBMT activity survey report 2017: a focus on allogeneic HCT for nonmalignant indications and on the use of non-HCT cell therapies. Bone Marrow Transplant. 2019 Oct;54(10):1575-85. doi: 10.1038/s41409-019-0465-9. [CROSSREF]

9. D’Souza A, Lee S, Zhu X, Pasquini M. Current Use and Trends in Hematopoietic Cell Transplantation in the United States. Biol Blood Marrow Transplant. 2017 Sep;23(9):1417-21. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.05.035. [CROSSREF]

10. Gyurkocza B, Sandmaier BM. Conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation: one size does not fit all. Blood. 2014 Jul 17;124(3):344-53. doi: 10.1182/blood-2014-02-514778. [CROSSREF]

11. Sorror ML, Maris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood. 2005 Oct 15;106(8):2912-9. doi: 10.1182/blood-2005-05-2004. [CROSSREF]

12. Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant. 2012 Jun;47(6):749- 56. doi: 10.1038/bmt.2011.110. [CROSSREF]

13. Martino R, de Wreede L, Fiocco M, van Biezen A, von dem Borne PA, Hamladji RM, et al.; Acute Leukemia Working Party the subcommittee for Myelodysplastic Syndromes of the Chronic Malignancies Working Party of the European group for Blood Marrow Transplantation Group (EBMT). Comparison of conditioning regimens of various intensities for allogeneic hematopoietic SCT using HLA-identical sibling donors in AML and MDS with <10% BM blasts: a report from EBMT. Bone Marrow Transplant. 2013 Jun;48(6):761-70. doi: 10.1038/bmt.2012.236. [CROSSREF]

14. Ringdén O, Labopin M, Ehninger G, Niederwieser D, Olsson R, Basara N, et al. Reduced intensity conditioning compared with myeloablative conditioning using unrelated donor transplants in patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):4570-7. doi: 10.1200/JCO.2008.20.9692. [CROSSREF]

15. Luger SM, Ringdén O, Zhang MJ, Pérez WS, Bishop MR, Bornhauser M, et al. Similar outcomes using myeloablative vs reduced-intensity allogeneic transplant preparative regimens for AML or MDS. Bone Marrow Transplant. 2012 Feb;47(2):203-11. doi: 10.1038/bmt.2011.69. [CROSSREF]

16. Çiftçiler R, Göker H, Demiroğlu H, Aladağ E, Aksu S, Haznedaroğlu İC, et al. Comparison of Myeloablative Versus Reduced-Intensity Conditioning Regimens for Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia: A Cohort Study. Turk J Haematol. 2019 May 3;36(2):88-96. doi: 10.4274/tjh.galenos.2019.2018.0220. [CROSSREF]

17. Scott BL, Pasquini MC, Logan BR, Wu J, Devine SM, Porter DL, et al. Myeloablative Versus Reduced-Intensity Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2017 Apr 10;35(11):1154-61. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7091. [CROSSREF]

18. Mielcarek M, Storer BE, Flowers ME, Storb R, Sandmaier BM, Martin PJ. Outcomes among patients with recurrent high-risk hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2007 Oct;13(10):1160-8. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.06.007. [CROSSREF]

19. Schmid C, Labopin M, Nagler A, Niederwieser D, Castagna L, Tabrizi R, et al.; Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Treatment, risk factors, and outcome of adults with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1599-606. doi: 10.1182/ blood-2011-08-375840. [CROSSREF]

20. Ciurea SO, Labopin M, Socie G, Volin L, Passweg J, Chevallier P, et al. Relapse and survival after transplantation for complex karyotype acute myeloid leukemia: A report from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation and the University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer. 2018 May 15;124(10):2134-41. doi: 10.1002/ cncr.31311. [CROSSREF]

1. Barrett AJ, Battiwalla M. Relapse after allogeneic stem cell transplantation. Expert Rev Hematol. 2010 Aug;3(4):429-41. doi: 10.1586/ehm.10.32. [CROSSREF]

2. Bacher U, Talano JA, Bishop MR. Monitoring and prevention of relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation for myeloid malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Jan;18(1 Suppl):S62-73. doi: 10.1016/j. bbmt.2011.10.028. [CROSSREF]

3. Loren AW, Porter DL. Donor leukocyte infusions after unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Oncol. 2006 Mar;18(2):107-14. doi: 10.1097/01.cco.0000208781.61452.d3. [CROSSREF]

4. Porter D, Levine JE. Graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia after donor leukocyte infusion. Semin Hematol. 2006 Jan;43(1):53-61. doi: 10.1053/j.seminhematol.2005.09.005. [CROSSREF]

5. van den Brink MR, Porter DL, Giralt S, Lu SX, Jenq RR, Hanash A, et al. Relapse after allogeneic hematopoietic cell therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jan;16(1 Suppl):S138-45. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.10.023. [CROSSREF]

6. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al., editors. WHO Classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press 2017. [HTTP]

7. Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Akinyemiju TF, Al Lami FH, Alam T, Alizadeh-Navaei R, Allen C, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1553-68. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2706. [CROSSREF]

8. Passweg JR, Baldomero H, Basak GW, Chabannon C, Corbacioglu S, Duarte R, et al; European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). The EBMT activity survey report 2017: a focus on allogeneic HCT for nonmalignant indications and on the use of non-HCT cell therapies. Bone Marrow Transplant. 2019 Oct;54(10):1575-85. doi: 10.1038/s41409-019-0465-9. [CROSSREF]

9. D’Souza A, Lee S, Zhu X, Pasquini M. Current Use and Trends in Hematopoietic Cell Transplantation in the United States. Biol Blood Marrow Transplant. 2017 Sep;23(9):1417-21. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.05.035. [CROSSREF]

10. Gyurkocza B, Sandmaier BM. Conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation: one size does not fit all. Blood. 2014 Jul 17;124(3):344-53. doi: 10.1182/blood-2014-02-514778. [CROSSREF]

11. Sorror ML, Maris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood. 2005 Oct 15;106(8):2912-9. doi: 10.1182/blood-2005-05-2004. [CROSSREF]

12. Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant. 2012 Jun;47(6):749- 56. doi: 10.1038/bmt.2011.110. [CROSSREF]

13. Martino R, de Wreede L, Fiocco M, van Biezen A, von dem Borne PA, Hamladji RM, et al.; Acute Leukemia Working Party the subcommittee for Myelodysplastic Syndromes of the Chronic Malignancies Working Party of the European group for Blood Marrow Transplantation Group (EBMT). Comparison of conditioning regimens of various intensities for allogeneic hematopoietic SCT using HLA-identical sibling donors in AML and MDS with <10% BM blasts: a report from EBMT. Bone Marrow Transplant. 2013 Jun;48(6):761-70. doi: 10.1038/bmt.2012.236. [CROSSREF]

14. Ringdén O, Labopin M, Ehninger G, Niederwieser D, Olsson R, Basara N, et al. Reduced intensity conditioning compared with myeloablative conditioning using unrelated donor transplants in patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):4570-7. doi: 10.1200/JCO.2008.20.9692. [CROSSREF]

15. Luger SM, Ringdén O, Zhang MJ, Pérez WS, Bishop MR, Bornhauser M, et al. Similar outcomes using myeloablative vs reduced-intensity allogeneic transplant preparative regimens for AML or MDS. Bone Marrow Transplant. 2012 Feb;47(2):203-11. doi: 10.1038/bmt.2011.69. [CROSSREF]

16. Çiftçiler R, Göker H, Demiroğlu H, Aladağ E, Aksu S, Haznedaroğlu İC, et al. Comparison of Myeloablative Versus Reduced-Intensity Conditioning Regimens for Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia: A Cohort Study. Turk J Haematol. 2019 May 3;36(2):88-96. doi: 10.4274/tjh.galenos.2019.2018.0220. [CROSSREF]

17. Scott BL, Pasquini MC, Logan BR, Wu J, Devine SM, Porter DL, et al. Myeloablative Versus Reduced-Intensity Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2017 Apr 10;35(11):1154-61. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7091. [CROSSREF]

18. Mielcarek M, Storer BE, Flowers ME, Storb R, Sandmaier BM, Martin PJ. Outcomes among patients with recurrent high-risk hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2007 Oct;13(10):1160-8. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.06.007. [CROSSREF]

19. Schmid C, Labopin M, Nagler A, Niederwieser D, Castagna L, Tabrizi R, et al.; Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Treatment, risk factors, and outcome of adults with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1599-606. doi: 10.1182/ blood-2011-08-375840. [CROSSREF]

20. Ciurea SO, Labopin M, Socie G, Volin L, Passweg J, Chevallier P, et al. Relapse and survival after transplantation for complex karyotype acute myeloid leukemia: A report from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation and the University of Texas MD Anderson Cancer Center. Cancer. 2018 May 15;124(10):2134-41. doi: 10.1002/ cncr.31311. [CROSSREF]


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh