Skip to main content
  • Trg Nikole Pašića br. 7, sprat IV, 11000 Beograd
  • info@smj.rs

logo bez bolda opt

Originalni rad

Učestalost slabosti kalema nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze

Nikola Peulić1, Milena Todorović-Balint1, Nikola Lemajić1
  • Univerzitetski klinički centar Srbije, Klinika za Hematologiju, Beograd, Srbija

SAŽETAK

Uvod: Slabost kalema predstavlja jednu od mogućih komplikacija nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH). Manifestuje se kao pancitopenija ili bicitopenija, sa potpunim ili nepotpunim donorskim himerizmom. Tri entiteta slabosti kalema su: slaba funkcija kalema (engl. poor graft function – PGF), slabost kalema u užem smislu (engl. graft failure – GF) i odbacivanje kalema (engl. – graft rejection – GR).

Cilj: Cilj ovog istraživanja je da pokaže učestalost slabosti kalema kod pacijenata, nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze, u periodu od 20. decembra 2017. godine do 25. decembra 2020. godine, na Klinici za hematologiju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije (UKCS), kao i učestalost svake vrste slabosti pojedinačno, radi boljeg rešavanja i razumevanja ove ozbiljne komplikacije.

Materijali i metode: U retrospektivnu kohortnu studiju je uključeno 58 bolesnika. Slabost kalema je dijagnostikovana kao pancitopenija (granične vrednosti: hemoglobin < 70g/l; ANC < 0,5 x 109 /L; broj trombocita < 20 x 109 /L), tri dana zaredom, od D+28, pri isključenju teškog oblika GvHD-a i relapsa, sa potpunim donorskim himerizmom kod PGF-a, a sa nepotpunim donorskim himerizmom kod GF-a. GR je dijagnostikovan prilikom akutnog odbacivanja kalema od strane recipijenta sa aplazijom koštane srži ili pancitopenijom.

Rezultati: Slabost kalema je imalo 13 (22,4%) pacijenata. Najveću zastupljenost je imao PGF sa sedam slučajeva (12,1% od 58 pacijenata; 53,8% od 13 pacijenata), dok je GF bio zastupljen sa tri slučaja (5,2% od 58 pacijenata; 23,1% od 13 pacijenata), kao i GR, koji se takođe desio u tri slučaja (5,2% od 58 pacijenata; 23,1 % od 13 pacijenata). Preživljavanje pacijenata sa slabošću kalema je bilo pet meseci, dok je za pacijente bez slabosti kalema bilo 57 meseci.

Zaključak: Sva tri tipa slabosti moraju se jasno diferencijalno dijagnostikovati u odnosu na himerizam, jer definisanje tačnog tipa slabosti može značajno da utiče na terapijski pristup pacijentu i konačni ishod.


UVOD

Alogena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH) je zamena i repopulacija hematopoeznog tkiva primaoca hematopoeznim tkivom davaoca, odnosno druge osobe, koja može biti u srodstvu ili se pronalazi pretragom registra donora. Predstavlja metodu lečenja visokorizičnih hematoloških oboljenja kao što su: akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna limfoblastna leukemija (ALL), mijelodisplastični/mijeloproliferativni sindrom (MDS/MPN), teška aplastična anemija (engl. severe aplastic anemia – SAA), Hočkinov limfom (HL) i Nehočkinov limform (NHL).

Nakon uspešne alogene transplantacije, pored relapsa, može doći i do pojave komplikacija, kao što su bolest kalema protiv domaćina (engl. graft versus host disease – GvHD), te razne forme slabosti kalema.

Slabost kalema se manifestuje kao pancitopenija sa potpunim donorskim himerizmom (slaba funkcija kalema – poor graft function (PGF)), pancitopenija sa nepotpunim donorskim himerizmom (slabost kalema u užem smislu – graft failure (GF)), ili se javlja odbacivanje transplantata (graft rejection (GR)), što se manifestuje aplazijom koštane srži i/ili pancitopenijom [1],[2],[3].

PGF je životno ugrožavajuća komplikacija, koja se karakteriše gubljenjem ćelija dve ili tri ćelijske krvne linije sa hipoplazijom koštane srži, pri čemu postoji potpuni donorski himerizam. Sa naglim razvojem alogene TMĆH, posebno haploidentične-TMĆH, PGF je postao aktuelan problem. Najčešći faktori rizika za razvoj PGF-a su: niska doza donorskih CD34+ ćelija, donor specifična antitela (DSA), citomegalovirusna (CMV) infekcija, bolest kalema protiv domaćina (engl. graft versus host disease – GvHD), prevelika zasićenost gvožđem, splenomegalija, i drugi faktori [1],[2],[3],[4],[5],[6],[7].

GF se definiše kao nedostatak donorskih ćelija posle engraftmenta, prilikom alogene TMĆH. Može biti primarni i sekundarni.

Primarni GF se definiše kao nepotpuni engraftment i oporavak donorskih ćelija kod pacijenta, unutar prvog meseca posle alogene TMĆH, bez prisutnog relapsa bolesti. Sekundarni GF se odnosi na gubitak prethodno funkcionalnog grafta, koji rezultuje citopenijom, u barem dve ćelijske linije. Primarni GF je češće povezan sa težom kliničkom slikom i lošijom prognozom nego sekundarni [8].

GR se, kao termin, odnosi na imunski posredovanu reakciju zaostalih ćelija domaćina na donorske ćelije, te je stoga povezan samo sa alogenom TMĆH. Često se u stranoj literaturi navodi zajedno sa GF-om, kao njegov podentitet [8],[9].

Pregledom raspoložive literature, može se videti da su slabost kalema i njena učestalost jedne od vodećih tema u poslednjih desetak godina, kada je u pitanju alogena transplantacija. Studija koju su sproveli Žao i saradnici u periodu od 2014. do 2018. godine, prikazuje da je prisustvo PGF-a potvrđeno kod 43 pacijenta od 830 bolesnika koji su imali alogenu TMĆH [1]. Incidencija GF-a varira u zavisnosti od modaliteta transplantacije, te različitih studija i izveštaja [8]. Analizom 23.272 pacijenta iz baze Centra za međunarodno istraživanje presađivanja krvi i koštane srži (engl. Center for International Blood and Marrow Transplant Research – CIBMTR) zabeležena je incidencija GF-a od 5,5 %, 2015. godine, dok je godinu dana kasnije, u velikoj retrospektivnoj kohortnoj studiji, koja je obuhvatila 4.684 nesrodne alogene transplantacije (2006 - 2012) potvrđena incidencija GF-a od 3,8% [9].

Sagledavajući ovakve rezultate drugih studija, cilj ovog rada je da pokaže učestalost slabosti kalema kod pacijenata koji su imali alogenu TMĆH u periodu od 20. decembra 2017. do 25. decembra 2020. godine, na Klinici za Hematologiju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije (UKCS), kao i učestalost svake vrste slabosti pojedinačno, u cilju razumevanja ovog aktuelnog problema i poboljšanja njegovog rešavanja.

MATERIJALI I METODE

U retrospektivnu kohortnu studiju je uključeno 58 bolesnika sa Klinike za Hematologiju UKCS-a, od toga 33 muškog i 25 ženskog pola, sa medijanom starosti 38 godina, u opsegu od 19 do 59 godina. Od 58 pacijenata, njih petoro je umrlo pre engraftmenta. Bolesnici su imali sledeće dijagnoze: Hočkinov limfom (HL), Nehočkinov limfom (NHL), akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML) i mijelodisplastični/mijeloproliferativni sindrom (MDS/MPN).

Prema protokolu, za dan engraftmenta uziman je dan u kome je broj neutrofila bio iznad 1 x 109 i broj trombocita iznad 20 x 109 , u tri uzastopna dana, bez prethodne transfuzije trombocita. Kondicioni režimi predstavljaju primenu hemioterapijskih agenasa i/ili zračne terapije pre alogene TMĆH, a po svojoj jačini se mogu podeliti na mijeloablativne kondicione režime (engl. myeloablative conditioning – MAC), koji dovode do potpunog opustošenja koštane srži, i kondicione režime redukovanog intenziteta (engl. reduced-intensity conditioning, RIC), koji koriste manje doze zračenja i hemioterapijskih agenasa.

Za profilaksu infekcija u alogenoj TMĆH korišćen je sledeći protokol:

  1. Antibakterijska profilaksa (hinolon levofloksacin, 500 mg per os (p.o.))
  2. Trimetoprim–sulfametoksazol, 2 x 400 mg p.o., do D+90 (protiv: Toxoplasma gondii i Pneumocystis jirovecii)
  3. Antivirusna profilaksa: aciklovir, 3 x 400 mg p.o.
  4. Antifungalna profilaksa: mikafungin, 50 mg i.v., dve nedelje, od D0 do engraftmenta, a potom posakonazol, 3 x 200 mg p.o. (sol.) do D+90

Prema važećem protokolu, prevencija GvHD-a se sprovodila primenom imunosupresivne terapije (IST), u sklopu kondicioniranja antitimocitnim globulinom (ATG), (doza za nesrodnu transplantaciju: 20 mg/kg TM; doza za srodnu transplantaciju: 10 mg/kg TM, D–3 do D–1), uz ciklosporin A, u dozi od 3 mg/kg TM, od D-1 do D+180, uz primenu Seattle protokola za srodne alogene transplantacije, i to: metotreksat, u dozi od 15 mg/m2 , D+1, i u dozi od 10 mg/m2 , D+3 i D+6, dok se kod nesrodne transplantacije davao i na D+11, u dozi od 10 mg/m2.

U skladu sa važećim protokolom, u slučaju postojanja GvHD-a, nastavljana je profilaksa gljivičnih infekcija posakonazolom uz IST: ciklosporin A (CSA), koji je davan u dozi 3 mg/kg TM do D+180, a nakon toga se doza postepeno redukovala. Takođe, prema protokolu, IST lek može naknadno, u slučaju toksičnosti ciklosporina A, biti i takrolimus sa produženim dejstvom.

Prema važećim standardima, za dijagnozu slabosti kalema kod pacijenata, utvrđeno je postojanje pancitopenije (hemoglobin manji od 70 g/l; apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count – ANC) manji od 0,5 x 109 /L; broj trombocita manji od 20 x 109 /L), tri dana zaredom, od D+28, pri isključenju teškog GvHD-a i relapsa, sa potpunim donorskim himerizmom kod PGF-a, a sa nepotpunim kod GF-a. GR je dijagnostikovan prilikom akutnog odbacivanja kalema od strane primaoca sa aplazijom koštane srži ili pancitopenijom.

STATISTIČKA ANALIZA

Inicijalno je formirana baza podataka grupisanjem i tabeliranjem rezultata po ispitivanim obeležjima bolesnika. Deskriptivni statistički parametri izraženi su kroz medijanu, modus i raspodele relativnih frekvencija. Ukupno preživljavanje bolesnika obuhvatalo je period od momenta dijagnoze do smrtnog ishoda, odnosno zaključno sa 25. decembrom 2020. godine, kod živih bolesnika. Preživljavanje bolesnika, u odnosu na to da li su imali slabost kalema ili ne, analizirano je Kaplan-Majerovom metodom i upoređivano log-rank metodom. Za statističku obradu podataka, korišćen je softver SPSS 23.0 za Microsoft Windows.

REZULTATI

U studiji od 58 pacijenata, 33 (56,9%) je bilo muškog a 25 (43,1%) ženskog pola, sa medijanom starosti od 38 godina (opseg: 19 – 59), (Prilozi I i II).

Tabela 1. Godine starosti bolesnika lečenih alogenom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH)

0501

Tabela 2. Distribucija bolesnika lečenih alogenom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH), prema polu

0502

Najviše je bilo pacijenata sa AML-om, njih 26 (44,8%); zatim sa ALL-om, njih 18 (31%); potom sa HLom, osam (13,8%) pacijenata; sa NHL-om, njih troje (5,1%), te sa MDS/MPN-om, takođe troje (5,1%) pacijenata (Prilog III).

Tabela 3. Distribucija bolesnika lečenih alogenom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH), prema dijagnozama

0503

Nakon alogene TMĆH, očekivano preživljavanje je iznosilo 57 meseci (Prilog IV). Na D+30, potpuni donorski himerziam je postiglo 45 pacijenata (77,6%). Kondicioni režimi bili su RIC i MAC i to najviše MAC u odnosu na RICMAC: 74,1% (43 od 58 pacijenata); RIC: 25,9% (15 od 58 pacijenata), (Prilog V).

0504

Grafikon 1. Preživljavanje bolesnika nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH)

Tabela 4. Distribucija bolesnika u odnosu na intenzitet kondicionog režima (MAC naspram RIC režima) i u odnosu na himerizam na D+30

0505

Slabost kalema je imalo 13 (22,5%) pacijenata od ukupnog broja obuhvaćenog studijom, a zastupljenost PGF-a je iznosila sedam pacijenata (12,1% od 58 pacijenata; 53,8% od 13 pacijenata). Zastupljenost GF-a je bila tri pacijenta (5,2% od 58 pacijenata; 23,1% od 13 pacijenata), a zastupljenost GR-a je takođe iznosila tri pacijenta (5,2% od 58 pacijenata; 23,1% od 13 pacijenata), (Prilog VI). Očekivano preživljavanje pacijenata bez slabosti kalema iznosilo je 57 meseci, dok je za pacijente koji su razvili slabost kalema ono iznosilo pet meseci, što je bilo statistički značajno manje (p = 0,002), (Prilog VII).

0506

Grafikon 2 i 3. Distribucija pacijenata u odnosu na slabost kalema i u odnosu na sva tri tipa kalema, nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH)

0507

Grafikon 4. Preživljavanje nakon alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (alo-TMĆH), u odnosu na slabost kalema; sa slabošću (1) i bez slabosti kalema (0)

DISKUSIJA

Na osnovu dobijenih rezultata, incidencija slabosti kalema je u našoj studiji iznosila 22,4%, dok se u dostupnoj literaturi ne mogu pronaći podaci o ukupnoj incidenciji slabosti kalema, jer se studije bave svakim tipom slabosti pojedinačno.

Incidencija PGF-a se razlikovala od drugih studija i iznosila je 12,1%, što je više nego u studijama koje su sproveli Žao i saradnici (5,18%) i Sun i saradnici (5,6%) [1],[4]. Incidencija prijavljena u studijama varira između 5% i 27%, zbog toga što nema tačnih graničnih vrednosti za hemoglobin, trombocite i leukocite, prilikom dijagnostikovanja pancitopenije, koja uz potpuni himerizam, definiše ovaj tip slabosti [2]. Najčešći uzročnik je citomegalovirusna infekcija, koja na direktan (infekcijom ćelija koštane srži) ili indirektan način (infekcijom stromalnih ćelija) inhibira hematopoezu, što se može potkrepiti činjenicom da je svaki pacijent sa PGF-om u našoj studiji imao citomegalovirusnu infekciju [7],[10]. Neke kliničke studije su pokazale da čak i antivirusna terapija usmerena na CMV, pogotovo ganciklovir, može izazvati mijelosupresiju posle alogene TMĆH [11]. Šimomura i saradnici [5] su pokazali da značajna splenomegalija (≥ 340 cm3 ) učestvuje u slabijem engraftmentu trombocita i neutrofila posle transplantacije, kod pacijenata kojima su dijagnostikovani AML i MDS. Takođe, razvoj akutnog GvHD-a gradusa II ili većeg, u statistički je značajnoj korelaciji sa PGF-om (p = 0,001), što važi i za preopterećenje gvožđem, koje povećava akumulaciju reaktivnog oblika kiseonika (engl. reactive oxygen species – ROS), dovodeći do inhibicije hematopoeze i povećavajući rizik od infekcija (služi kao hrana za bakterije i gljivice) [12],[13],[14].

Budući da je sve veći broj haploidentičnih alogenih TMĆH, dovodi se u pitanje i uticaj donor specifičnih anti-HLA antitela (DSA) na nastanak PGF-a. Sun i saradnici su pokazali značajnu povezanost (incidencija PGF-a od 34% kod DSA pozitivnih pacijenata naspram 3,2% kod DSA negativnih pacijenata), dok su Bramanti i saradnici pokazali statistički značajnu povezanost (dva od 26 pacijenata sa PGF-om je imalo DSA) [3],[4].

S druge strane, incidencija GF-a varira između 3,8% i 5,6 %, u zavisnosti od različitih tipova transplantacija [8]. Naša studija je pokazala incidenciju koja odgovara ovom intervalu i ona iznosi 5,2%. Za razliku od PGF-a, glavni razlog pojave ovog tipa slabosti je imunski odgovor rezidentnih ćelija recipijenta, zaostalih nakon primene određenog kondicionog režima, na imunohematopoetične ćelije donora. Pokazano je da i donorske citotoksične T ćelije imaju povoljno dejstvo na engraftment, te da i odsustvo istih značajno utiče na povećanu incidenciju GF-a [15],[16],[17]. Određene studije su pokazale da je kod nemijeloablativnih kondicionih režima, odnosno RIC-a, šansa da dođe do lošeg engraftmenta ili pojave GF-a znatno veća, dok su u našoj studiji sva tri pacijenta kod kojih je dijagnostikovan GF bili u MAC režimu [18],[19]. Niska doza matičnih ćelija hematopoeze prilikom transplantacije (vrednosti < 2,5 x 109 ), kao i major inkompatibilija u ABO sistemu, značajno utiču na povećanje rizika od GF-a, i kod srodne i kod nesrodne transplantacije [18],[20]. Budući da je kod naših pacijenata, prilikom transplantacije, prosek doze matičnih ćelija hematopoeze bio 7 x 109 , te da nije bilo prisustva major inkompatibilije kod sva tri pacijenta, verovatno je uzrok razvoja ove slabosti kalema bio neki od komorbiditeta koji su pacijenti imali.

Kao treći tip slabosti kalema postavlja se GR, čija je incidencija bila ista kao kod pacijenata sa GF-om i iznosila je 5,2%. Incidencija se ne može uporediti sa ostalim studijama jer se GR vodi kao podentitet GF-a, zbog toga što je u osnovni njegovog nastanka imunološka reakcija rezidentnih imunih ćelija domaćina. Ovaj tip slabosti može se desiti i kod totalno HLA podudarnih alogenih transplantacija, zbog toga što imunokompatibilne T ćelije koje potiču od domaćina prepoznaju minor histokompatibilne antigene (MiHA) na membranama donorskih ćelija i izazivaju jak imuni odgovor [21]. U alogenoj TMĆH, T regulatorne (T-reg) ćelije, bilo da su od donora ili od recipijenta, igraju bitnu ulogu u engraftmentu. T-reg ćelije domaćina proizvode Il-10 i samim tim potpomažu razvoj nove koštane niše [22]. Nedostatak istih dovodi do GR-a posredovanog natural killer (NK) ćelijama [23],[24].

Osim incidencije, preživljavnje dobijeno pomoću Kaplan-Majerove krive predstavlja opšte kumulativno preživljavanje za sve tipove slabosti nakon alogene TMĆH i pokazuje da je očekivano preživljavanje pacijenata sa slabošću kalema bilo pet meseci, što je bilo značajno statistički manje (p = 0,002) u odnosu na pacijente bez slabosti kalema (57 meseci). Ovako slabo preživljavanje možemo uporediti sa slabim opštim preživljavanjem kod svakog tipa pojedinačno. Sun i saradnici [4] su svojom studijom pokazali da je opšte preživljavanje osoba koje su razvile PGF bilo značajno manje nego kod pacijenata sa dobrom funkcijom kalema (opšte preživljavanje: 34,6% naspram 82,7%, p < 0,001). U studiji koja se bavila petogodišnjim preživljavanjem osoba sa primarnim GF-om, sekundarnim GF-om nakon alogene TMĆH, kao i GR-om posle alogene transplantacije, preživljavanje je bilo približno isto: 18%, 11% i 13% [22].

ZAKLJUČAK

Slabost kalema može imati za posledicu ozbiljan morbiditet i mortalitet nakon alogene TMĆH, te se sva tri tipa slabosti moraju jasno diferencijalno dijagnostikovati u odnosu na himerizam, jer definisanje tačnog tipa slabosti može značajno da utiče na terapijski pristup pacijentu i konačni ishod. Virusne infekcije, prisustvo GvHD-a, nivo gvožđa (serumski feritin kao marker), te splenomegalija, moraju se evaluirati pre dijagnoze slabosti kalema. Takođe treba odrediti nivo DSA pre alogene TMĆH, posebno u slučaju haploidentične transplantacije, da bi se izbegla slabost i postigao uspešan engraftment, pomoću odgovarajućeg kondicionog režima. Veća učestalost slabosti kalema govori u prilog pronalaženju odgovarajuće terapije prevencije ovog aktuelnog problema i poboljšanja njegovog ishoda.

SPISAK SKRAĆENICA

alo-TMĆH – alogena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze
GvHD – bolest kalem protiv domaćina (engl. graft versus host disease)
PGF – slaba funkcija kalema (engl. poor graft function)
GF – slabost kalema u užem smislu (engl. graft failure)
GR – odbacivanje kalema (engl. graft rejection)
CMV – citomegalovirus
ALL – akutna limfoblastna leukemija
AML – akutna mijeloidna leukemija
HLL – hronična limfocitna leukemija
HL – Hočkinov limfom
NHL – Nehočkinov limfom
SAA – teška aplastična anemija (engl. severe aplastic anemia)
MDS/MPN – mijelodisplastični/mijeloproliferativni sindrom
MAC – mijeloablativno kondicioniranje (engl. myeloablative conditioning)
RIC – kondicioniranje redukovanog intenziteta (engl. reduced intensity conditioning)
DSA – donor specifična antitela
MiHA – minor histokompatibilni antigeni
ROS – reaktivni oblik kiseonika (engl. reactive oxygen species)
IST – imunosupresivna terapija
CSA – ciklosporin A
ATG – antitimocitni globulin
T-reg – T regulatorne ćelije
p.o. – per os
i.v. – intravenski
TM – telesna masa

  • Zahvalnica:
    Ovim putem zahvalnost upućujem svojoj mentorki, prof. dr Mileni Todorović-Balint, doc. dr Ireni Đunić i kolegi koautoru Nikoli Lemajiću, na pomoći pri izradi rada, od sakupljanja podataka do pisanja finalne verzije. Takođe zahvaljujem kolegi Stefanu Stankoviću, koji je značajno pomagao u prikupljanju podataka za radnu bazu. Posebnu zahvalnost upućujem prof. dr Dejani Stanisavljević, za pomoć u obradi i razumevanju statističkih podataka.
  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Volumen 3 Broj 3

Volumen 3 Broj 3

Septembar 2022

Strane 323-333

  • Ključne reči:
    slaba funkcija kalema, slabost kalema. odbacivanje kalema, alo--TMĆH
  • Primljen:
    13 Avgust 2022
  • Revidiran:
    04 Septembar 2022
  • Prihvaćen:
    09 Septembar 2022
  • Objavljen online:
    25 Septembar 2022
  • DOI:
  • Kako citirati ovaj članak:
    Peulić N, Todorović-Balint M, Lemajić N. The frequency of poor engraftment after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Serbian Journal of the Medical Chamber. 2022;3(3):323-33. doi: 10.5937/smclk3-39627
Autor za korespodenciju

Nikola Peulić
Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije
Dr Koste Todorovića 2, 11 000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa e-pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.


  • 1. Zhao Y, Gao F, Shi J, Luo Y, Tan Y, Lai X, et al. Incidence, Risk Factors, and Outcomes of Primary Poor Graft Function after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Sep;25(9):1898-1907. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.05.036. [CROSSREF]

    2. Chen J, Wang H, Zhou J, Feng S. Advances in the understanding of poor graft function following allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Ther Adv Hematol. 2020 Aug 17;11:2040620720948743. doi: 10.1177/2040620720948743. [CROSSREF]

    3. Bramanti S, Calafiore V, Longhi E, Mariotti J, Crespiatico L, Sarina B, et al. Donor-Specific Anti-HLA Antibodies in Haploidentical Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide: Risk of Graft Failure, Poor Graft Function, and Impact on Outcomes. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Jul;25(7):1395-1406. doi: 10.1016/j. bbmt.2019.02.020. [CROSSREF]

    4. Sun YQ, He GL, Chang YJ, Xu LP, Zhang XH, Han W, et al. The incidence, risk factors, and outcomes of primary poor graft function after unmanipulated haploidentical stem cell transplantation. Ann Hematol. 2015 Oct;94(10):1699-705. doi: 10.1007/s00277-015-2440-x. [CROSSREF]

    5. Shimomura Y, Hara M, Katoh D, Hashimoto H, Ishikawa T. Enlarged spleen is associated with low neutrophil and platelet engraftment rates and poor survival after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Ann Hematol. 2018 Jun;97(6):1049-1056. doi: 10.1007/s00277-018- 3278-9. [CROSSREF]

    6. Akpek G, Pasquini MC, Logan B, Agovi MA, Lazarus HM, Marks DI, et al. Effects of spleen status on early outcomes after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013 Jun;48(6):825-31. doi: 10.1038/bmt.2012.249. [CROSSREF]

    7. Cho SY, Lee DG, Kim HJ. Cytomegalovirus Infections after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Current Status and Future Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2019 May 30;20(11):2666. doi: 10.3390/ ijms20112666. [CROSSREF]

    8. Ozdemir ZN, Civriz Bozdağ S. Graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transfus Apher Sci. 2018 Apr;57(2):163- 167. doi: 10.1016/j.transci.2018.04.014. [CROSSREF]

    9. Hutt D. Engraftment, Graft Failure, and Rejection. 2017 Nov 22. In: Kenyon M, Babic A, editors. The European Blood and Marrow Transplantation Textbook for Nurses: Under the Auspices of EBMT [Internet]. Cham (CH): Springer; 2018. Chapter 13.

    10. Torok-Storb B, Boeckh M, Hoy C, Leisenring W, Myerson D, Gooley T. Association of specific cytomegalovirus genotypes with death from myelosuppression after marrow transplantation. Blood. 1997 Sep 1;90(5):2097-102. [CROSSREF]

    11. Shmueli E, Or R, Shapira MY, Resnick IB, Caplan O, Bdolah-Abram T, et al. High rate of cytomegalovirus drug resistance among patients receiving preemptive antiviral treatment after haploidentical stem cell transplantation. J Infect Dis. 2014 Feb 15;209(4):557-61. doi: 10.1093/ infdis/jit475. [CROSSREF]

    12. Peralvo J, Bacigalupo A, Pittaluga PA, Occhini D, Van Lint MT, Frassoni F, et al. Poor graft function associated with graft-versus-host disease after allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1987 Oct;2(3):279-85.

    13. Isidori A, Borin L, Elli E, Latagliata R, Martino B, Palumbo G, et al. Iron toxicity - Its effect on the bone marrow. Blood Rev. 2018 Nov;32(6):473- 479. doi: 10.1016/j.blre.2018.04.004. [CROSSREF]

    14. Ohmoto A, Fuji S, Miyagi-Maeshima A, Kim SW, Tajima K, Tanaka T, et al. Association between pretransplant iron overload determined by bone marrow pathological analysis and bacterial infection. Bone Marrow Transplant. 2017 Aug;52(8):1201-1203. doi: 10.1038/bmt.2017.93. [CROSSREF]

    15. Lapidot T, Faktorowich Y, Lubin I, Reisner Y. Enhancement of T-cell-depleted bone marrow allografts in the absence of graft-versus-host disease is mediated by CD8+ CD4- and not by CD8- CD4+ thymocytes. Blood. 1992 Nov 1;80(9):2406-11. [CROSSREF]

    16. Martin PJ. Donor CD8 cells prevent allogeneic marrow graft rejection in mice: potential implications for marrow transplantation in humans. J Exp Med. 1993 Aug 1;178(2):703-12. doi: 10.1084/jem.178.2.703. [CROSSREF]

    17. Gandy KL, Domen J, Aguila H, Weissman IL. CD8+TCR+ and CD8+TCR- cells in whole bone marrow facilitate the engraftment of hematopoietic stem cells across allogeneic barriers. Immunity. 1999 Nov;11(5):579-90. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80133-8. [CROSSREF]

    18. Mattsson J, Ringdén O, Storb R. Graft failure after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Jan;14(1 Suppl 1):165-70. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.10.025. Erratum in: Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Nov;14(11):1317-8. [CROSSREF]

    19. Olsson RF, Logan BR, Chaudhury S, Zhu X, Akpek G, Bolwell BJ, et al. Primary graft failure after myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematologic malignancies. Leukemia. 2015 Aug;29(8):1754-62. doi: 10.1038/leu.2015.75. [CROSSREF]

    20. Olsson R, Remberger M, Schaffer M, Berggren DM, Svahn BM, Mattsson J, et al. Graft failure in the modern era of allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2013 Apr;48(4):537-43. doi: 10.1038/ bmt.2012.239. [CROSSREF]

    21. Vogt MH, de Paus RA, Voogt PJ, Willemze R, Falkenburg JH. DFFRY codes for a new human male-specific minor transplantation antigen involved in bone marrow graft rejection. Blood. 2000 Feb 1;95(3):1100-5. [CROSSREF]

    22. Masouridi-Levrat S, Simonetta F, Chalandon Y. Immunological Basis of Bone Marrow Failure after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 2016 Sep 16;7:362. doi: 10.3389/fimmu.2016.00362. [CROSSREF]

    23. Barao I, Hanash AM, Hallett W, Welniak LA, Sun K, Redelman D, et al. Suppression of natural killer cell-mediated bone marrow cell rejection by CD4+CD25+ regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Apr 4;103(14):5460-5. doi: 10.1073/pnas.0509249103. [CROSSREF]

    24. Rondón G, Saliba RM, Khouri I, Giralt S, Chan K, Jabbour E, et al. Longterm follow-up of patients who experienced graft failure postallogeneic progenitor cell transplantation. Results of a single institution analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Aug;14(8):859-66. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.05.005. [CROSSREF]


LITERATURA

1. Zhao Y, Gao F, Shi J, Luo Y, Tan Y, Lai X, et al. Incidence, Risk Factors, and Outcomes of Primary Poor Graft Function after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Sep;25(9):1898-1907. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.05.036. [CROSSREF]

2. Chen J, Wang H, Zhou J, Feng S. Advances in the understanding of poor graft function following allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Ther Adv Hematol. 2020 Aug 17;11:2040620720948743. doi: 10.1177/2040620720948743. [CROSSREF]

3. Bramanti S, Calafiore V, Longhi E, Mariotti J, Crespiatico L, Sarina B, et al. Donor-Specific Anti-HLA Antibodies in Haploidentical Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide: Risk of Graft Failure, Poor Graft Function, and Impact on Outcomes. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Jul;25(7):1395-1406. doi: 10.1016/j. bbmt.2019.02.020. [CROSSREF]

4. Sun YQ, He GL, Chang YJ, Xu LP, Zhang XH, Han W, et al. The incidence, risk factors, and outcomes of primary poor graft function after unmanipulated haploidentical stem cell transplantation. Ann Hematol. 2015 Oct;94(10):1699-705. doi: 10.1007/s00277-015-2440-x. [CROSSREF]

5. Shimomura Y, Hara M, Katoh D, Hashimoto H, Ishikawa T. Enlarged spleen is associated with low neutrophil and platelet engraftment rates and poor survival after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Ann Hematol. 2018 Jun;97(6):1049-1056. doi: 10.1007/s00277-018- 3278-9. [CROSSREF]

6. Akpek G, Pasquini MC, Logan B, Agovi MA, Lazarus HM, Marks DI, et al. Effects of spleen status on early outcomes after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013 Jun;48(6):825-31. doi: 10.1038/bmt.2012.249. [CROSSREF]

7. Cho SY, Lee DG, Kim HJ. Cytomegalovirus Infections after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Current Status and Future Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2019 May 30;20(11):2666. doi: 10.3390/ ijms20112666. [CROSSREF]

8. Ozdemir ZN, Civriz Bozdağ S. Graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transfus Apher Sci. 2018 Apr;57(2):163- 167. doi: 10.1016/j.transci.2018.04.014. [CROSSREF]

9. Hutt D. Engraftment, Graft Failure, and Rejection. 2017 Nov 22. In: Kenyon M, Babic A, editors. The European Blood and Marrow Transplantation Textbook for Nurses: Under the Auspices of EBMT [Internet]. Cham (CH): Springer; 2018. Chapter 13.

10. Torok-Storb B, Boeckh M, Hoy C, Leisenring W, Myerson D, Gooley T. Association of specific cytomegalovirus genotypes with death from myelosuppression after marrow transplantation. Blood. 1997 Sep 1;90(5):2097-102. [CROSSREF]

11. Shmueli E, Or R, Shapira MY, Resnick IB, Caplan O, Bdolah-Abram T, et al. High rate of cytomegalovirus drug resistance among patients receiving preemptive antiviral treatment after haploidentical stem cell transplantation. J Infect Dis. 2014 Feb 15;209(4):557-61. doi: 10.1093/ infdis/jit475. [CROSSREF]

12. Peralvo J, Bacigalupo A, Pittaluga PA, Occhini D, Van Lint MT, Frassoni F, et al. Poor graft function associated with graft-versus-host disease after allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1987 Oct;2(3):279-85.

13. Isidori A, Borin L, Elli E, Latagliata R, Martino B, Palumbo G, et al. Iron toxicity - Its effect on the bone marrow. Blood Rev. 2018 Nov;32(6):473- 479. doi: 10.1016/j.blre.2018.04.004. [CROSSREF]

14. Ohmoto A, Fuji S, Miyagi-Maeshima A, Kim SW, Tajima K, Tanaka T, et al. Association between pretransplant iron overload determined by bone marrow pathological analysis and bacterial infection. Bone Marrow Transplant. 2017 Aug;52(8):1201-1203. doi: 10.1038/bmt.2017.93. [CROSSREF]

15. Lapidot T, Faktorowich Y, Lubin I, Reisner Y. Enhancement of T-cell-depleted bone marrow allografts in the absence of graft-versus-host disease is mediated by CD8+ CD4- and not by CD8- CD4+ thymocytes. Blood. 1992 Nov 1;80(9):2406-11. [CROSSREF]

16. Martin PJ. Donor CD8 cells prevent allogeneic marrow graft rejection in mice: potential implications for marrow transplantation in humans. J Exp Med. 1993 Aug 1;178(2):703-12. doi: 10.1084/jem.178.2.703. [CROSSREF]

17. Gandy KL, Domen J, Aguila H, Weissman IL. CD8+TCR+ and CD8+TCR- cells in whole bone marrow facilitate the engraftment of hematopoietic stem cells across allogeneic barriers. Immunity. 1999 Nov;11(5):579-90. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80133-8. [CROSSREF]

18. Mattsson J, Ringdén O, Storb R. Graft failure after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Jan;14(1 Suppl 1):165-70. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.10.025. Erratum in: Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Nov;14(11):1317-8. [CROSSREF]

19. Olsson RF, Logan BR, Chaudhury S, Zhu X, Akpek G, Bolwell BJ, et al. Primary graft failure after myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematologic malignancies. Leukemia. 2015 Aug;29(8):1754-62. doi: 10.1038/leu.2015.75. [CROSSREF]

20. Olsson R, Remberger M, Schaffer M, Berggren DM, Svahn BM, Mattsson J, et al. Graft failure in the modern era of allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2013 Apr;48(4):537-43. doi: 10.1038/ bmt.2012.239. [CROSSREF]

21. Vogt MH, de Paus RA, Voogt PJ, Willemze R, Falkenburg JH. DFFRY codes for a new human male-specific minor transplantation antigen involved in bone marrow graft rejection. Blood. 2000 Feb 1;95(3):1100-5. [CROSSREF]

22. Masouridi-Levrat S, Simonetta F, Chalandon Y. Immunological Basis of Bone Marrow Failure after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 2016 Sep 16;7:362. doi: 10.3389/fimmu.2016.00362. [CROSSREF]

23. Barao I, Hanash AM, Hallett W, Welniak LA, Sun K, Redelman D, et al. Suppression of natural killer cell-mediated bone marrow cell rejection by CD4+CD25+ regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Apr 4;103(14):5460-5. doi: 10.1073/pnas.0509249103. [CROSSREF]

24. Rondón G, Saliba RM, Khouri I, Giralt S, Chan K, Jabbour E, et al. Longterm follow-up of patients who experienced graft failure postallogeneic progenitor cell transplantation. Results of a single institution analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Aug;14(8):859-66. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.05.005. [CROSSREF]

1. Zhao Y, Gao F, Shi J, Luo Y, Tan Y, Lai X, et al. Incidence, Risk Factors, and Outcomes of Primary Poor Graft Function after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Sep;25(9):1898-1907. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.05.036. [CROSSREF]

2. Chen J, Wang H, Zhou J, Feng S. Advances in the understanding of poor graft function following allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Ther Adv Hematol. 2020 Aug 17;11:2040620720948743. doi: 10.1177/2040620720948743. [CROSSREF]

3. Bramanti S, Calafiore V, Longhi E, Mariotti J, Crespiatico L, Sarina B, et al. Donor-Specific Anti-HLA Antibodies in Haploidentical Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide: Risk of Graft Failure, Poor Graft Function, and Impact on Outcomes. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Jul;25(7):1395-1406. doi: 10.1016/j. bbmt.2019.02.020. [CROSSREF]

4. Sun YQ, He GL, Chang YJ, Xu LP, Zhang XH, Han W, et al. The incidence, risk factors, and outcomes of primary poor graft function after unmanipulated haploidentical stem cell transplantation. Ann Hematol. 2015 Oct;94(10):1699-705. doi: 10.1007/s00277-015-2440-x. [CROSSREF]

5. Shimomura Y, Hara M, Katoh D, Hashimoto H, Ishikawa T. Enlarged spleen is associated with low neutrophil and platelet engraftment rates and poor survival after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Ann Hematol. 2018 Jun;97(6):1049-1056. doi: 10.1007/s00277-018- 3278-9. [CROSSREF]

6. Akpek G, Pasquini MC, Logan B, Agovi MA, Lazarus HM, Marks DI, et al. Effects of spleen status on early outcomes after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013 Jun;48(6):825-31. doi: 10.1038/bmt.2012.249. [CROSSREF]

7. Cho SY, Lee DG, Kim HJ. Cytomegalovirus Infections after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Current Status and Future Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2019 May 30;20(11):2666. doi: 10.3390/ ijms20112666. [CROSSREF]

8. Ozdemir ZN, Civriz Bozdağ S. Graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transfus Apher Sci. 2018 Apr;57(2):163- 167. doi: 10.1016/j.transci.2018.04.014. [CROSSREF]

9. Hutt D. Engraftment, Graft Failure, and Rejection. 2017 Nov 22. In: Kenyon M, Babic A, editors. The European Blood and Marrow Transplantation Textbook for Nurses: Under the Auspices of EBMT [Internet]. Cham (CH): Springer; 2018. Chapter 13.

10. Torok-Storb B, Boeckh M, Hoy C, Leisenring W, Myerson D, Gooley T. Association of specific cytomegalovirus genotypes with death from myelosuppression after marrow transplantation. Blood. 1997 Sep 1;90(5):2097-102. [CROSSREF]

11. Shmueli E, Or R, Shapira MY, Resnick IB, Caplan O, Bdolah-Abram T, et al. High rate of cytomegalovirus drug resistance among patients receiving preemptive antiviral treatment after haploidentical stem cell transplantation. J Infect Dis. 2014 Feb 15;209(4):557-61. doi: 10.1093/ infdis/jit475. [CROSSREF]

12. Peralvo J, Bacigalupo A, Pittaluga PA, Occhini D, Van Lint MT, Frassoni F, et al. Poor graft function associated with graft-versus-host disease after allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1987 Oct;2(3):279-85.

13. Isidori A, Borin L, Elli E, Latagliata R, Martino B, Palumbo G, et al. Iron toxicity - Its effect on the bone marrow. Blood Rev. 2018 Nov;32(6):473- 479. doi: 10.1016/j.blre.2018.04.004. [CROSSREF]

14. Ohmoto A, Fuji S, Miyagi-Maeshima A, Kim SW, Tajima K, Tanaka T, et al. Association between pretransplant iron overload determined by bone marrow pathological analysis and bacterial infection. Bone Marrow Transplant. 2017 Aug;52(8):1201-1203. doi: 10.1038/bmt.2017.93. [CROSSREF]

15. Lapidot T, Faktorowich Y, Lubin I, Reisner Y. Enhancement of T-cell-depleted bone marrow allografts in the absence of graft-versus-host disease is mediated by CD8+ CD4- and not by CD8- CD4+ thymocytes. Blood. 1992 Nov 1;80(9):2406-11. [CROSSREF]

16. Martin PJ. Donor CD8 cells prevent allogeneic marrow graft rejection in mice: potential implications for marrow transplantation in humans. J Exp Med. 1993 Aug 1;178(2):703-12. doi: 10.1084/jem.178.2.703. [CROSSREF]

17. Gandy KL, Domen J, Aguila H, Weissman IL. CD8+TCR+ and CD8+TCR- cells in whole bone marrow facilitate the engraftment of hematopoietic stem cells across allogeneic barriers. Immunity. 1999 Nov;11(5):579-90. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80133-8. [CROSSREF]

18. Mattsson J, Ringdén O, Storb R. Graft failure after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Jan;14(1 Suppl 1):165-70. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.10.025. Erratum in: Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Nov;14(11):1317-8. [CROSSREF]

19. Olsson RF, Logan BR, Chaudhury S, Zhu X, Akpek G, Bolwell BJ, et al. Primary graft failure after myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematologic malignancies. Leukemia. 2015 Aug;29(8):1754-62. doi: 10.1038/leu.2015.75. [CROSSREF]

20. Olsson R, Remberger M, Schaffer M, Berggren DM, Svahn BM, Mattsson J, et al. Graft failure in the modern era of allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2013 Apr;48(4):537-43. doi: 10.1038/ bmt.2012.239. [CROSSREF]

21. Vogt MH, de Paus RA, Voogt PJ, Willemze R, Falkenburg JH. DFFRY codes for a new human male-specific minor transplantation antigen involved in bone marrow graft rejection. Blood. 2000 Feb 1;95(3):1100-5. [CROSSREF]

22. Masouridi-Levrat S, Simonetta F, Chalandon Y. Immunological Basis of Bone Marrow Failure after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 2016 Sep 16;7:362. doi: 10.3389/fimmu.2016.00362. [CROSSREF]

23. Barao I, Hanash AM, Hallett W, Welniak LA, Sun K, Redelman D, et al. Suppression of natural killer cell-mediated bone marrow cell rejection by CD4+CD25+ regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Apr 4;103(14):5460-5. doi: 10.1073/pnas.0509249103. [CROSSREF]

24. Rondón G, Saliba RM, Khouri I, Giralt S, Chan K, Jabbour E, et al. Longterm follow-up of patients who experienced graft failure postallogeneic progenitor cell transplantation. Results of a single institution analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Aug;14(8):859-66. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.05.005. [CROSSREF]


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh