Preispitivanje uloge magnezijuma u istraživanjima epilepsije i zbrinjavanju pacijenata sa epilepsijom

Magnezijum je mineral bioesencijalan za ekscitabilna tkiva, koji pokazuje višestruka neuroaktivna dejstva. Jon Mg²⁺ stabilizuje ekscitabilne membrane. Epilepsija je jedna od najčešćih hroničnih neuroloških bolesti koju odlikuje spontano ponavljanje neprovociranih epileptičkih napada. Njihovi mehanizmi nastanka nisu potpuno rasvetljeni. Pregled literature o ulozi magnezijuma u bazičnim i kliničkim istraživanjima epilepsije napravljen je da bi se rasvetlio značaj nedostatka magnezijuma u nastanku epileptičke hiperekscitabilnosti mozga, kao i značaj primene preparata magnezijuma u zbrinjavanju pacijenata sa epilepsijom.

Potrebe neurona za magnezijumom su velike. Njegova koncentracija u likvoru je veća nego u serumu. U eksperimentalnim istraživanjima epilepsije perfuzija isečaka hipokampusa veštačkim likvorom sa niskim sadržajem Mg²⁺ predstavlja često korišćen animalni model spontano indukovane epileptiformne aktivnosti. Deficit Mg²⁺ kao elektrolitni disbalans često ostaje klinički neprepoznat, i često se previdi kod bolesnika sa epilepsijom. Nivo Mg²⁺ u likvoru i serumu pacijenata sa epilepsijom niži je nego u zdravih kontrola. Кod njih hipomagnezijemija povećava učestalost epileptičkih napada, a u farmakorezistentnoj bolesti povećava rizik od naprasne, neočekivane smrti. Peroralna suplementacija magnezijumom pomaže u boljoj kontroli napada. Antikonvulzivno dejstvo parenteralnih preparata Mg²⁺ koristi se za suzbijanje napada u pojedinim epileptičkim encefalopatijama kod odraslih i dece (u eklampsiji, uremiji, porfiriji, febrilnim napadima, infantilnim spazmima). Infuzije magnezijuma pomažu i u kontroli epileptičkog statusa.

Subklinički deficit magnezijuma, veoma čest u opštoj populaciji, u epilepsiji može da deluje kao faktor koji doprinosi pojavi epileptičkih napada. Stoga je kod bolesnika sa epilepsijom potrebno proveriti magnezijumski status. Pregled literature pokazuje da magnezijum predstavlja jednostavno antiepileptičko sredstvo čiji terapijski potencijal prevazilazi njegovu aktuelnu kliničku primenu za ovu indikaciju.

UVOD

Epilepsija je hronična bolest centralnog nervnog sistema koju odlikuju ponavljanja iznenadnih reverzibilnih epizoda disfunkcije mozga, koje se odvijaju po stereotipnom obrascu. Ovakve epizode su označene kao epileptički napadi, a nastaju spontano kao rezultat naglog i prekomernog generalizovanog ili fokalnog električnog pražnjenja neurona u sivoj masi mozga. Epileptički napadi se mogu prezentovati različitim kliničkim ispoljavanjima. Osim prvog epileptičkog napada koji pacijenti dožive, za dijagnozu epilepsije kao neurološke bolesti, važna je permanentna sklonost mozga ka ponavljanju napada. Iznenadnost, stereotipnost i ponavljanje su tri osnovne karakteristike napada u epilepsiji.

Epilepsija je jedno od najčešćih neuroloških oboljenja, od kojeg boluje u proseku svaka stota osoba u svetu. Epilepsija utiče na kvalitet života i životni vek obolelog. Smrtnost obolelih od epilepsije je značajno povećana u odnosu na opštu populaciju. Smrtni ishodi su najčešće povezani sa osnovnim uzrokom bolesti, posledica su nesrećnih slučajeva i trauma, utapanja, naprasne neočekivane smrti u epilepsiji (engl. Sudden Unexpected Death in Epilepsy – SUDEP), i dr.

Prema etiologiji se razlikuju idiopatske, primarne i simptomatske epilepsije. Кod idiopatske epilepsije pacijenti nemaju strukturno, metaboličko ili neko drugo poznato oboljenje ili oštećenje mozga. Primarne epilepsije su uslovljene monogenskim defektima. Simptomatska epilepsija nastaje kao posledica oštećenja mozga poznate etiologije. Epileptički napadi mogu da se jave i kod osoba koje nemaju epilepsiju, kao simptom neke druge bolesti ili oštećenja mozga, kao akutni simptomatski, odnosno provocirani epileptički napadi. Osnovni patofiziološki mehanizmi nastanka napada (iktogeneza) i nastanka epilepsije kao bolesti (epileptogeneza) još uvek nisu dovoljno razjašnjeni, ali je poznato da im najviše doprinose sinaptički i nesinaptički procesi razvoja hiperekscitabilnosti neurona i hipersinhronizacije njihovog električnog pražnjenja [1].

U kliničkoj slici epileptičkih napada se mogu javiti različite motorne, senzitivne, senzorne, vegetativne i psihičke manifestacije, poremećaji ponašanja, poremećaji svesti, i drugo. Glavni tipovi napada u epilepsiji su fokalni i generalizovani napadi. Fokalni napadi se javljaju kada su epileptička pražnjenja ograničena na određeni deo mozga. Epileptički status (Lat. Status epilepticus – SE) jeste urgentno stanje u neurologiji i najteže stanje u epileptologiji, koje podrazumeva epileptičku aktivnost produženog trajanja ili ponavljane epileptičke napade između kojih ne dolazi do oporavka svesti [2].

Dijagnoza epilepsije je elektro-klinička, zasnovana na semiologiji napada i nalazu u zapisu elektroencefalograma (EEG). Epilepsiju odlikuju promene u EEG-u koje mogu da se uoče u toku napada (iktalno) i između napada (interiktalno). Prisustvo EEG promena van napada govori u prilog abnormalnoj električnoj aktivnosti mozga i sklonosti da napadi spontano nastaju. Ipak, odsustvo promena u EEG-u, u klinički mirnom periodu, ne isključuje dijagnozu epilepsije.

Terapija epilepsije je individualna – donosi se odluka o lečenju svakog bolesnika ponaosob, zbog različitih uzroka nastanka bolesti, različitih oblika bolesti, razlika u efikasnosti i neželjenim dejstvima lekova, zbog eventualnog prisustva komorbiditeta, i drugih faktora. Primena antiepileptičkih lekova (AEL) ima za cilj uspostavljanje stabilne kontrole napada, odnosno prekidanje započetih napada i suzbijanje njihovog ponavljanja. Prednost ima monoterapija antiepilepticima zbog manje toksičnosti, jednostavnije i redovnije primene, izbegavanja interakcija između lekova i slično. Međutim, veliki je broj bolesnika koji ne reaguju zadovoljavajuće na medikamentozno lečenje epilepsije (farmakorezistentni ili refraktarni oblik bolesti). U ovim slučajevima, epilepsija se može lečiti i metodama elektrostimulacije, hirurškim metodama (npr. operativna resekcija epileptičkog žarišta), i drugim metodama [2].

ZNAČAJ MAGNEZIJUMA ZA PRAVILNO FUNKCIONISANJE NERVNOG SISTEMA

Magnezijum je veoma zastupljen mineral u organizmu sisara. Jon Mg²⁺ zastupljeniji je u intracelularnoj tečnosti (drugi nakon К⁺), dok je ekstracelularno to četvrti najzastupljeniji katjon. Njegove intracelularne i ekstracelularne koncentracije su regulisane funkcijom jonskih kanala ćelijske membrane, kao i kontrolnim mehanizmima za njegovo skladištenje u ćelijske ogranele. Održavanje homeostaze magnezijuma je veoma važno za očuvanje opšteg stanja zdravlja [3].

Magnezijum ima mnoge metaboličke funkcije u organizmu (kofaktor brojnih enzima), ali takođe predstavlja i katjon koji je bioesencijalan za sve ekscitabilne ćelije i tkiva. Кao takav, magnezijum je posebno značajan za pravilnu funkciju centralnog nervnog sistema (CNS). U tkivu mozga sisara sadržaj magnezijuma iznosi 6 – 7 mmol/kg (prisutan pretežno u sivoj masi mozga). U fiziološkim uslovima, krvna plazma i likvor, odnosno cerebrospinalna tečnost (CST), razlikuju se međusobno u sadržaju pojedinih jona. Tako je nivo Cl^- viši, nivo K⁺ niži, nivoi Na⁺ i Ca²⁺ gotovo isti, dok je nivo Mg²⁺ znatno viši u CST-i u odnosu na plazmu. Razlike u koncentracijama jona u plazmi i likvoru postoje zbog aktivnosti horoidnog pleksusa [4]. Jon Mg²⁺ je jedini katjon aktivno sekretovan od strane epitela horoidnog spleta, čija je koncentracija veća u likvoru nego u krvi (ako se izuzme H⁺ jon). Transport magnezijuma, odnosno njegovu aktivnu sekreciju, omogućavaju katjonski kanali permeabilni za Mg²⁺ jone – članovi 6 i 7 melastatinske potfamilije kanala za prolazne receptorske potencijale: TRPM6 i TRPM7 (engl. transient receptor potential melastatin) [5].

Magnezijum ispoljava višestruka neuroaktivna dejstva na molekulskom, ćelijskom i sistemskom nivou. Dejstva magnezijuma na nervni sistem u celini obuhvataju antidepresivno, anksiolitičko, anestetičko, analgetičko, antimigrenozno, antikonvulzivno, antiepileptičko i neuroprotektivno dejstvo [3]. Na nivou ćelijske membrane pojedinačnih neurona, magnezijum ispoljava sveukupno stabilizujuće dejstvo. Elektrofiziološka ispitivanja pokazuju da jon Mg²⁺ učestvuje u regulaciji intrinsičkih svojstava membrane neurona (ekscitabilnost, provodljivost i otpornost) i vrši kompleksnu modulaciju električne aktivnosti neurona putem svojih sinaptičkih i nesinaptičkih dejstava, odnosno efekata na jonske kanale, transportere i pumpe, te receptore u membrani [6]. Magnezijum suprimira hemijsku sinaptičku neurotransmisiju vezivanjem za voltažno zavisne Ca²⁺ kanale presinaptičkih nervnih završetaka, čime suzbija oslobađanje neurotransmitera iz centralnih, kao i perifernih sinapsi (neuro-mišićna spojnica). Pored toga, vanćelijski Mg²⁺ blokira N-metil-D-aspartat (NMDA) jonotropne receptore za glutamat na voltažno zavisan način.

Od nesinaptičkih dejstava, između ostalog je poznato, da sa intracelularne strane membrane, Mg²⁺ jon može da blokira voltažno zavisne Na⁺ kanale. Veliki hidratisani joni Mg²⁺ se kompetitivno vezuju za Na⁺ kanale u toku njihovog aktiviranog stanja, čime dovode do sporijeg okidanja akcionih potencijala (AP) koji su i manje amplitude [7]. Pojedine studije ukazuju i na aktivirajuće dejstvo jona Mg²⁺ na kalcijumom aktivirane K⁺ kanale (K_Ca) [8]. Najzad, jon Mg²⁺ neophodan je i za pravilnu funkciju pumpe za Na⁺ i K⁺ [9]. Svi ovi nalazi potvrđuju značajnu ulogu Mg²⁺ jona u regulaciji ekscitabilnosti neurona, kao i velike potrebe neurona za magnezijumom.

S obzirom da blokira depolarišuće jonske struje kroz voltažno zavisne Na⁺ i Ca²⁺ kanale i kanale glutamatergičkih NMDA receptora, kao i da potencira hiperpolarišuće jonske struje K_Ca kanala i pumpe za Na⁺ i K⁺, jon Mg²⁺ ispoljava snažan efekat stabilizacije električnog potencijala i aktivnosti ćelijske membrane. Ovo istovremeno doprinosi važnom neuroprotektivnom dejstvu magnezijuma, budući da se suprotstavlja prekomernoj depolarizaciji ćelije i razvoju patofiziološkog mehanizma ekscitotoksičnosti, koji posreduje u oštećenju i odumiranju neurona u brojnim patofiziološkim stanjima (neurodegenerativnim procesima, ishemijskim lezijama mozga, kraniocerebralnim traumama, epileptičnim pražnjenjima, i dr.). Magnezijum dovodi i do povećanog stvaranja vazodilatatornih prostaglandina u mozgu. Takođe je poznato da magnezijum povećava neuroplastičnost i olakšava procese učenja i pamćenja.

Rutinski se nivo magnezijuma u krvi retko određuje, a i kada se meri – obično se meri samo nivo ukupnog magnezijuma u krvnom serumu (opseg normalnih vrednosti: 0,75 – 0,95 mmol/l). Uzorak treba da bude serum, a ne krvna plazma, jer različiti dodati antikoagulansi (etilendiamin tetraacetat, citrat, oksalat) mogu da vezuju jone Mg²⁺, usled čega nastaju greške u merenju njihove koncentracije. U cilju određivanja magnezijumskog statusa organizma i ispitivanja pacijenta na hipomagnezijemiju (kao potencijalni uzrok ili doprinoseći faktor za nastanak epileptičkih napada), senzitivniji pokazatelj je merenje koncentracije slobodne, jonizovane frakcije Mg²⁺, koja predstavlja biološki aktivnu formu jona Mg²⁺. Normalan opseg vrednosti koncentracije jonizovanog Mg²⁺ u serumu iznosi od 0,50 do 0,70 mmol/l [3].

Hipomagnezijemija je stanje smanjene koncentracije magnezijuma u serumu. Nedostatak magnezijuma kod ljudi može nastati iz nekoliko razloga: nedovoljno unošenje, nedostatak magnezijuma u zemljištu ali i namirnicama biljnog i životinjskog porekla, zatim malapsorpcija i maldigestija, renalni gubici magnezijuma, redistribucija iz vanćelijskog u unutarćelijski prostor, i drugo [10]. Akutna deficijencija može proći nezapaženo, odnosno asimptomatski, ili se manifestuje mučninom, povraćanjem, letargijom i uznemirenošću. Hronični deficit magnezijuma dovodi do težih patofizioloških stanja. Hipomagnezijemija je često neprepoznat elektrolitni disbalans. Njeni znaci se javljaju kada nivo serumskog magnezijuma opadne ispod 0,50 mmol/l. Tada se razvijaju i znaci nervne i neuromišićne iritabilnosti i moždane hiperekscitabilnosti: tetanički grčevi mišića, srčane aritmije, anksioznost, konfuzija, a u teškoj hipomagnezemiji dolazi i do razvoja delirijuma i konvulzija, čak i do pojave epileptičkog statusa [11].

U terapiji hipomagnezijemije se koriste MgO i soli magnezijuma neorganskog i organskog porekla. Različite soli magnezijuma imaju različitu bioiskoristljivost. Tako, na primer, magnezijum pidolat ima veću bioiskoristljivost i penetrantnost na celularnom nivou, i može ubrzo nakon primene da reguliše deficijenciju magnezijuma koja je bila uzročnik glavobolja [12]. Neke od soli magnezijuma čiji se preparati koriste u terapiji su: sulfat, hlorid i karbonat, od neorganskih, i citrat, acetat, laktat, glicinat, aspartat, glukonat, pidolat i treonat, od organskih soli magnezijuma.

Latentna i blaga hipomagnezijemija se mogu lečiti oralnom primenom preparata magnezijuma (npr. magnezijum glukonat). Manifestna i teška hipomagnezijemija, pogotovo uz prisutne srčane aritmije i epileptičke napade, zahteva hitnu parenteralnu nadoknadu injekcijama i infuzijama MgSO₄, sve do normalizacije srčanog ritma i obustave napada. Pri tom je potreban oprez u slučaju bubrežne slabosti – ako pacijent ima renalno oštećenje, doza magnezijuma se smanjuje.

Magnezijum ima ulogu u prevenciji i terapiji većeg broja neuroloških i neuropsihijatrijskih poremećaja, kao što su anksioznost, depresija, migrenske i tenzione glavobolje, hronična bolna stanja, ali i Alchajmerova (Alzheimer) bolest, Parkinsonova bolest, moždani udar i epilepsija [13]. Suplementacija magnezijumom pomaže i u lečenju nesanice, koja predstavlja najčešći poremećaj spavanja [14]. Intracisternalna, intratekalna i epiduralna aplikacija magnezijuma su se pokazale korisnim za produženje efekata anestezije, u cilju postizanja analgezije, kao i u terapiji arterijske hipertenzije. Intranazalna aplikacija magnezijuma je alternativni put unosa leka, onda kada je potrebna njegova distribucija u mozak. Lek se tada transportuje putem vlakana olfaktornog nerva direktno u CNS [4].

MAGNEZIJUM U ISTRAŽIVANJIMA EPILEPSIJE

Epilepsija je hronična bolest nedovoljno poznate etiopatogeneze, kao i veoma različitih kliničkih ispoljavanja. Medikamentno lečenje epilepsije danas dostupnim standardnim antiepileptičkim lekovima povezano je sa brojnim poteškoćama, usled rizika od dozno-zavisne toksičnosti lekova, te potrebe za praćenjem koncentracije leka u plazmi, zbog dugog trajanja terapije, kao i neželjenih interakcija u slučaju potrebe za politerapijom [15]. Antiepileptici mogu da stupaju i u interakcije sa drugim lekovima koje pacijent koristi. Oni takođe mogu da dovedu i do deplecije pojedinih vitamina i minerala, i da na taj način utiču na pojavu napada. Iz tih razloga, kao i zbog velikog ukupnog broja obolelih, mogućih ozbiljnih neželjenih efekata ovih lekova, te velikog broja slučajeva koji su farmakorezistentni na postojeću terapiju (oko 30 % bolesnika sa epilepsijom), i dalje se traga za novim antiepileptičkim lekovima i novim modalitetima lečenja epilepsije, a u cilju postizanja veće efikasnosti i bolje podnošljivosti terapije za epilepsiju. Ovo uključuje i dodatne alternativne i komplementarne pristupe lečenju, koji mogu da doprinesu uspostavljanju bolje kontrole epileptičkih napada.

Magnezijum, kao jednostavno antiepileptičko sredstvo ima terapijski potencijal veći od njegove trenutne kliničke primene za ovu indikaciju [16]. Кao dodatak postojećem armamentarijumu korišćenih antiepileptičkih agenasa, mogao bi da doprinese poboljšanju prognoze, toka i ishoda bolesti kod bar nekih pacijenata sa epilepsijom. Stoga je najpre potrebno sabrati iskustva iz dosadašnje kliničke prakse, kao i naučna saznanja iz objavljenih bazičnih i kliničkih studija o ulozi poremećaja homeostaze magnezijuma u nastanku epilepsije i značaju primene magnezijuma u lečenju epilepsije. U tom smislu nam može pomoći pregled odgovarajuće literature. Ovaj pregledni rad nastojao je da obuhvati pretklinička in vitro i in vivo istraživanja, urađena sa zajedničkim ciljevima – da se otkrije doprinos koji, nekad i skriveni deficit magnezijuma u organizmu ima u procesima iktogeneze i epileptogeneze, kao i da se utvrde mehanizmi antiepileptičkog i antiepileptogenog dejstva magnezijuma. Najzad, obuhvaćene su i one kliničke studije i prikazi slučajeva koji se bave korišćenjem magnezijuma u terapiji pojedinih tipova epileptičkih napada i epileptičkog stanja.

MAGNEZIJUM U PRETKLINIČKIM ISTRAŽIVANJIMA EPILEPSIJE

U bazičnim neurofiziološkim istraživanjima, ogledi se rade na različitim animalnim modelima bolesti, počev od nivoa organizma u in vivo eksperimentima, uključujući i životinjske vrste beskičmenjaka (lat. invertebrata) i sisara, preko in vitro eksperimenata na izolovanim organima, isečcima mozga, neuronima u kulturi, i slično, pa sve do subćelijskog – molekulskog nivoa izolovanih pojedinačnih jonskih kanala, kao i na kompjuterskim modelima sistema. Brojna fundamentalna istraživanja bazičnih mehanizama u epilepsiji pokazuju da nedostatak Mg²⁺ u organizmu može da bude direktno povezan sa iktogenezom i epileptogenezom [16].

Na membrane centralnih neurona sniženje vanćelijske koncentracije Mg²⁺ deluje da spusti nivo praga nadražljivosti i povećava ekscitabilnost neurona [17]. Smanjenje sadržaja Mg²⁺ u cerebrospinalnoj tečnosti i u intersticijalnoj tečnosti tkiva mozga neuropila koji neurone neposredno okružuje može dovesti do spontanog razvoja epileptiformne aktivnosti.

Mehanizmi epileptogeneze nisu u potpunosti rasvetljeni, tako da je i postojeće znanje o značaju Mg²⁺ jona u epilepsiji – nepotpuno. Ipak, postoje mnoga saznanja o ulozi magnezijuma u eksperimentalnoj epilepsiji. Za ovo postoje brojni primeri u bazičnim studijama epilepsije na modelima in vitro. Tako, na primer, nesinaptičko Na⁺–zavisno epileptiformno pražnjenje, indukovano u Recijusovim neuronima pijavice primenom nikla, biva suprimirano dejstvom Mg²⁺ jona na dozno zavisni način [18],[19].

Sniženje koncentracije Mg²⁺ jona u ekstracelularnoj tečnosti izaziva patofiziološku hiperekscitabilnost neurona sisara. Niska vanćelijska koncentracija Mg²⁺ jona, ili potpuno uklanjanje Mg²⁺ jona iz rastvora za perfuziju preparata, indukuje spontani razvoj epileptiformne aktivnosti piramidnih neurona na eksperimentalnim modelima intaktnog hipokampusa miša i isečaka hipokampusa pacova [20].

Nedostatak magnezijuma takođe ima epileptogeno dejstvo kod oglednih životinja in vivo. Fokalna eksperimentalna epileptička aktivnost akutno izazvana topikalnom primenom penicilina na korteks ogledne životinje biva suprimirana intravenoznim (i.v.) davanjem Mg²⁺. Pri tom je stepen supresije izazvanog interiktalnog EEG pražnjenja direktno srazmeran postignutoj koncentraciji Mg²⁺ jona u serumu životinje. Magnezijum ostvaruje centralno antikonvulzivno dejstvo po dospevanju do epileptičkog fokusa prolaskom kroz oštećenu i propustljivu krvno-moždanu barijeru [21].

Deficit magnezijuma u ishrani ovaca direktno izaziva pad nivoa Mg²⁺ u plazmi i nivoa Mg²⁺ u likvoru, kao i nastanak konvulzija koje se prekidaju intravenoznim davanjem Mg²⁺ [22]. Slično tome, dijetna restrikcija magnezijumau ishrani snižava konvulzivni prag mozga pacova za izazivanje napada pentilen-tetrazolom, što se koriguje peroralnom nadoknadom magnezijuma [23].

Peroralno davanje MgO u niskim dozama pokazuje protektivni efekat protiv razvoja epileptičkih napada, izazvanih kod pacova primenom maksimalnog elektrošoka, dok suplementacija magnezijum oksidom u visokim dozama pojačava dejstvo standardnih AEL-a fenitoina i karbamazepina na ovom eksperimentalnom modelu [24].

MAGNEZIJUM U KLINIČKIM ISTRAŽIVANJIMA EPILEPSIJE

Iako su poremećaji magnezijumskog statusa sa nastankom deficita Mg²⁺ često udruženi sa pojavom epileptičkih napada, u kliničkoj praksi se kod bolesnika sa epilepsijom nivo Mg²⁺ jona u krvi, na žalost, i danas retko određuje i prati. Dok deficit magnezijuma deluje prokonvulzivno, njegova nadoknada pokazuje efikasno centralno antikonvulzivno dejstvo. Davanje infuzija soli Mg²⁺ je ranije imalo veću primenu u kliničkoj epileptologiji. Nakon kasnijeg razvoja i uvođenja novih AEL-a, magnezijum sulfat se održao do danas samo u lečenju pojedinih specifičnih tipova epileptičkih napada – MgSO₄ je ostao antikonvulziv izbora uglavnom samo za konvulzije kod određenih hipertenzivnih i metaboličkih epileptičkih encefalopatija.

Ipak, u novije vreme sve je veći broj kliničkih studija koje ponovo skreću pažnju na klinički značajan, a nedovoljno iskorišćen potencijal antiepileptičkog dejstva preparata magnezijuma za parenteralnu i peroralnu primenu. Mehanizmi antiepileptičkog dejstva magnezijuma su nedovoljno razjašnjeni, ali je verovatno da im doprinose ona sinaptička i nesinaptička dejstva kojima jon Mg²⁺ i fiziološki ostvaruje stabilizujuće dejstvo na električni potencijal i električnu aktivnost membrane neurona (u neepileptičnim uslovima), kao i mogućnost njegovog prelaska, po terapijskom davanju, iz krvi u CNS, u patofiziološkim uslovima oštećenja i povećanja propustljivosti krvno-moždane barijere u ovim bolestima.

Značajno sniženje nivoa magnezijuma pronađeno je u serumu kod osoba sa dijagnozom idiopatske epilepsije. Deficit magnezijuma je prepoznat, između ostalog, i kod odraslih sa generalizovanim konvulzivnim napadima, kao i dece sa febrilnim konvulzijama, u poređenju sa zdravom populacijom [25],[26]. Najveći deficit magnezijuma je ustanovljen u epileptičkom statusu i u teškim oblicima epilepsije [27]. U bolesnika sa farmakorezistentnom epilepsijom hipomagnezijemija povećava učestalost napada, a time i rizik od pojave SUDEP-a [28].

Кada je primena magnezijuma u terapiji epilepsije u pitanju, u kliničkim studijama i preglednim radovima se u terapijskim protokolima navodi i magnezijum kao sredstvo u lečenju pojedinih tipova epileptičkih napada. Ima studija koje pokazuju da se konvulzivni napadi bolje kontrolišu uz adekvatnu suplementaciju magnezijumom [27]. Pokazano je da dnevna primena 450 mg magnezijuma kod pacijenata sa konvulzijama smanjuje potrebu za primenom AEL-a [29]. Oralna suplementacija magnezijumom u epilepsiji pomaže i u smanjenju učestalosti napada kod bolesnika sa epilepsijom [30].

TERAPIJSKE PRIMENE MAGNEZIJUMA U EPILEPSIJI

Nakon otkrića antiepileptičkih lekova, MgSO₄ je ostao antikonvulziv izbora za manji broj indikacija u oblasti epilepsije kod odraslih. Magnezijum se daje za hitno zbrinjavanje eklampsije i teške preeklampsije, hipertenzivnog sindroma koji se javlja tokom trudnoće, porođaja ili babinja, i odlikuje se razvojem generalizovanih konvulzija majke. Patogeneza eklamptičkih konvulzija i dalje je nedovoljno ispitana. Eklampsija predstavlja urgentno stanje u porodiljstvu, životno ugrožavajuće za majku i plod.

Primena magnezijuma se veoma dobro pokazala u lečenju generalizovanih konvulzivnih napada u eklampsiji. Magnezijum ima prednost u lečenju za ovu indikaciju nad ostalim antiepilepticima, zbog svoje visoke efikasnosti i dobrog bezbednosnog profila za majku i dete. Stoga i.v. infuzija MgSO₄ i danas predstavlja lek prvog izbora za prevenciju i kontrolu eklamptičkih konvulzija, koji značajno smanjuje maternalnu smrtnost u eklampsiji [31].

Antikonvulzivno dejstvo parenteralno datog MgSO₄ takođe ima kliničku primenu u prevenciji i prekidanju ponovnih konvulzivnih napada u uremiji, porfiriji, hipomagnezijemiji i u eklamptičkom statusu [32],[33].

Magnezijum ima svoje mesto u kliničkoj primeni i u pedijatrijskoj epileptologiji, pre svega u lečenju infantilnih epileptičkih encefalopatija. Veći broj kliničkih studija nalazi da je nivo serumskog magnezijuma kod dece sa febrilnim napadima niži u odnosu na kontrolu, i da se parenteralni MgSO₄ može koristiti u njihovom lečenju [26, 33].

Vestov (West) sindrom je oblik epilepsije ranog dečjeg uzrasta, koju odlikuje elektro-klinički trijas: infantilni spazmi, psihomotorna retardacija i nalaz hipsaritmije u EEG-u. Кod dece sa epileptičkim spazmima i Vestovim sindromom lečenje adrenokortikotropnim hormonom (engl. adrenocorticotropic hormone – ACTH) u kombinaciji sa i.v. magnezijum sulfatom daje bolje rezultate od hormonske monoterapije, naročito u pogledu normalizacije EEG zapisa kod deteta [35].

Status epilepticus (SE) jedno je od najčešćih urgentnih stanja neurokritičnih pacijenata. Ubrzo nakon što je Lazar (Lazard) objavio prvi, i to uspešni pokušaj lečenja eklampsije, koji je sproveo 1925. godine intravenoznim davanjem MgSO₄ [36], Storhajm (Storchheim) je objavio svoje nalaze u vezi sa praćenjem i poređenjem ishoda lečenja epileptičkog statusa standardnom terapijom i lečenja i.v. magnezijum sulfatom. Pokazalo se da terapija magnezijumom omogućava stabilizaciju stanja pacijenata posle terapije i njihovo dobro preživljavanje [37]. Noviji podaci iz literature navode da se infuzije soli magnezijuma mogu davati pacijentima u SE-u sa ili bez hipomagnezijemije, u eklamptičnom i neeklamptičnom epileptičkom statusu [11].

Ukoliko SE pokazuje produženo trajanje (> 60 min), usled rezistencije na uobičajenu terapiju benzodiazepinima i nesedirajućim antiepilepticima, označava se kao refraktarni status epilepticus (RSE). Magnezijum je koristan i u lečenju refraktarne epilepsije [27],[38] i refraktarnog epileptičkog stanja [39],[40]. Smatra se da se infuzije MgSO₄ mogu koristiti i za pedijatrijski RSE [41]. U jednog broja bolesnika se RSE održava čak i duže od 24 h uprkos terapiji opštim anesteticima – tzv. super-refraktarni status epilepticus (SRSE). Ova tri entiteta: SE, RSE i SRSE prate visok morbiditet i mortalitet. Trenutno ne postoji jedinstveni terapijski algoritam za kontrolu SRSE-a. Među mnogo dostupnih terapijskih pristupa različite efikasnosti, davanje infuzija MgSO₄ se može razmotriti za kontrolu SRSE-a, premda je malo literature dostupno o tome [42].

ZAKLJUČAK

Nivo jona Mg²⁺ u serumu i likvoru ima veliki značaj za normalnu funkciju nervnog sistema, u zdravlju i u bolesti. Zbog svoje regulatorne uloge u funkciji neurona i CNS-a, kao i uloge disbalansa magnezijumskog statusa u nastanku određenih neuroloških, neuropsihijatrijskih i neuromišićnih poremećaja i oboljenja, magnezijum ima svoje mesto kao predmet proučavanja u širokoj oblasti neuronauka.

Pregled literature o značaju magnezijuma u bazičnim i kliničkim studijama u epileptologiji pomaže u razumevanju uloge koju poremećaji homeostaze magnezijuma imaju u patofiziološkim mehanizmima odgovornim za nastanak epilepsije. S obzirom da je deficit magnezijuma u organizmu veoma čest u opštoj populaciji, mogao bi biti češći od pretpostavljenog i među bolesnicima sa epilepsijom. Imajući sve ovo u vidu, potrebno je da rutinske laboratorijske pretrage kod ovih bolesnika obuhvate, između ostalog, i proveru magnezijumskog statusa, posebno nivoa jonizovane frakcije Mg²⁺ u serumu bolesnika.

Magnezijum pokazuje višestruka neuroaktivna dejstva, kao i značajan efekat stabilizacije patofiziološke hiperekscitabilnosti neurona, kakva postoji u epileptičkim pražnjenjima. Ipak, potrebna su dodatna istraživanja koja bi se specifično fokusirala na procenu efikasnosti primene preparata magnezijuma kod bolesnika sa epilepsijom, a posebno na procenu korisnosti oralne suplementacije magnezijumom kao dopunske terapije za bolju kontrolu epileptičkih napada u slučaju razvoja refraktarnosti na postojeće lekove.

SPISAK SKRAĆENICA

SUDEP – engl. sudden unexpected death in epilepsy
SE – lat. Status epilepticus
EEG – elektroencefalogram
AEL – antiepileptički lekovi
CNS – centralni nervni sistem
CST – cerebrospinalna tečnost
TRPM – engl. transient receptor potential melastatin
NMDA – N-metil-D-aspartat
AP – akcioni potencijal
K_Ca – kalcijumom aktivirani K⁺ kanali
i.v. – intravenski
ACTH – adrenokortikotropni hormon (engl. adrenocorticotropic hormone)
RSE – refraktarni status epilepticus
SRSE – super-refraktarni status epilepticus