Bolest taloženja lakih lanaca

Bolest taloženja lakih lanaca predstavlja jedan od oblika bolesti taloženja monoklonskih imunoglobulina. Po učestalosti, reč je o retkom entitetu, koji se javlja kod osoba srednjeg životnog doba, češće muškog pola. Najčešće zahvata bubrege, sa kliničkom slikom nefritičkog sindroma, ali može biti lokalizovana i u drugim organima, kao što su jetra, pluća, srce, gastrointestinalni trakt, koža i drugi. U kliničkoj slici dominiraju simptomi i znaci zahvaćenog organa. Dijagnoza se najčešće postavlja biopsijom zahvaćenog organa, pri čemu se bojenjem na Kongo crveno razlikuje od amiloidoze lakih lanaca, a potom se vrši evaluacija koštane srži radi isključivanja drugih plazmocitnih diskrazija. Terapija je bazirana na terapijskim modalitetima za lečenje multiplog mijeloma, uključujući inhibitore proteazoma (bortezomib), uz autologu transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze, ali i transplantaciju zahvaćenih organa ukoliko je došlo do potpunog gubitka funkcije. Podaci o terapiji monoklonskim antitelima (daratumumab) otvaraju nove terapijske mogućnosti u lečenju ove bolesti. Dijagnostika i lečenje ove bolesti zahtevaju multidisciplinarni pristup, prvenstveno nefrologa,hematologa i patologa.

UVOD

Bolest taloženja lakih lanaca prema 5. reviziji klasifikacije bolesti hematopoetskih i limfoidnih tkiva Svetske zdravstvene organizacije pripada, kao najčešći entitet, grupi bolesti taloženja monoklonskih imunoglobulina, gde osim nje spadaju i bolesti taloženja teških lanaca, kao i bolesti taloženja lakih i teških lanaca [1]. Karakteriše je depozicija lakih lanaca imunoglobulina u različitim organima. Istaloženi laki lanci nemaju karakteristike amiloidne supstance, što ovu bolest razlikuje od amiloidoze lakih lanaca [2].

Bolest je prvi put dokazana 1976. godine na biopsijama bubrega dva pacijenta u Sjedinjenim Američkim Državama. Oba pacijenta su imala bubrežnu slabost, a veoma brzo su se razvile i druge manifestacije, najpre slabost jetre i neurološka simptomatologija, a zatim i srčano popuštanje, gastrointestinalne i endokrine manifestacije [3].

S obzirom na doskora limitirane mogućnosti za preciznu detekciju lakih lanaca učestalost ove bolesti je nepoznata. Češće se javlja kod muškaraca, a medijana starosti pri dijagnozi je 58 godina, dok je čak 36% pacijenata mlađe od 50 godina [4].

ETIOLOGIJA I PATOGENEZA

Etiologija ove bolesti je nepoznata.

U osnovi bolesti, mali patološki klon plazmocita niskog proliferativnog potencijala kao patološki protein proizvodi lake lance, dominantno kappa tipa [5]. Slobodni monoklonski laki lanci talože se u različitim organima kao neorganizovani, amorfni agregati, bez stvaranja depozita u vidu fibrilnih niti, što je i glavna razlika na mikroskopskom nivou između amiloidoze lakih lanaca i bolesti taloženja lakih lanaca [6]. Bolest taloženja lakih lanaca najčešće se manifestuje na bubrezima (kod oko 85% pacijenata), ređe u jetri, srcu, plućima, a vrlo retko u drugim organima [4].

Patofiziološki mehanizam oštećenja funkcije najbolje je izučen kod bubrežnih manifestacija, gde amorfni agregati lakih lanaca započinju kaskadu događaja koji vode ka mezangijalnoj ekspanziji i uvećanju ekstracelularnog matriksa neuobičajenog sastava (bogatog tenascinom), formirajući mezangijalne čvoriće koji zamenjuju normalni matriks bogat kolagenom IV [5],[6]. Kao ređa, ali ponekad i prva manifestacija bolesti deponovanja lakih lanaca, u literaturi se pominje i tubulointersticijumska bolest bubrega. Najčešće se depoziti lakih lanaca viđaju duž tubularne bazalne membrane, uz linearne glomerularne i vaskularne depozite [7]. Retko, agregati lakih lanaca i Tamm Horsfalovog proteina mogu dovesti do zapušenja distalnih tubula i akutne bubrežne insuficijencije [8],[9]. Iako promene na bubrežnim strukturama mogu biti detektovane i svetlosnom mikroskopijom, zlatni standard dijagnoze predstavlja elektronska mikroskopija [10]. Na preparatima pod elektronskim mikroskopom mogu se videti sitni granulirani gusti depoziti u svim delovima bubrega. U zidu glomerulskih kapilara depoziti formiraju tanku traku prema lamini rara interna, a veći depoziti se gomilaju u subendotelijalnom regionu. Depoziti se mogu videti i spolja od tubularne bazalne membrane [10].

Što se tiče patofiziološkog mehanizma oštećenja drugih organa u bolesti deponovanja lakih lanaca, najčešće su opisivane promene na biopsijama jetre i srca, koje pokazuju taloženja amorfnih agregata u vaskularnim strukturama [11]. Na preparatima biopsije jetre viđeni su masivni homogeni eozinofilni infiltrati, koji su uglavnom locirani perisinusoidalno. Infiltrati se boje pozitivno na PAS bojenje, ali negativno na Kongo crvenu boju [12]. Biopsije srca uglavnom ne pokazuju promene na svetlosnoj mikroskopiji, dok se na eletronskoj mikroskopiji vide karakteristični linearni depoziti u intresticijalnom prostoru, u vidu tamnih granuliranih gustih depozita, koji su imunofluorescentnim bojenjem dokazani kao monoklonski laki lanci [11].

Prisustvo monoklonskih lakih lanaca u serumu, iako može biti idiopatsko, češće je udruženo sa nekih drugim oboljenjima limfocita i plazmocita, najčešće multiplim mijelomom, limfoplazmocitnim limfomom ili drugim ređim plazmocitnim diskrazijama. Prema literaturnim podacima ova bolest se nalazi udružena sa multiplim mijelomom u oko 65% slučajeva, makroglobulinemijom (oko 2%), i drugim limfoproliferativnim oboljenjima (2-3%) [13]. Takođe u sklopu monoklonske gamapatije nepoznatog značaja (MGUS), bolest deponovanja lakih lanaca se može manifestovati u organima u čak 32-85% slučajeva. Učestalost idiopatskog oblika bolesti deponovanja lakih lanaca nije utvrđena [14].

KLINIČKA SLIKA I LABORATORIJSKI NALAZI

Kliničkom slikom bolesti deponovanja lakih lanaca dominiraju simptomi i znaci zahvaćenog organa. Prema literaturnim podacima, najčešće zahvaćen organ je bubreg, kod oko 85% pacijenata [14]. Kod oko 35% pacijenata, zahvatanje bubrega nije jedina lokalizacija, te se uz bubrežne poremećaje javljaju i simptomi i znaci zahvatanja drugih organa. Izolovane ekstrarenalne manifestacije uz očuvanu bubrežnu funkciju retko su prisutne [4]. Zahvatanje drugih ograna najčešće podrazumeva zahvaćenost jetre (oko 23% slučajeva), zahvaćenost srca, pluća, perifrenog i centralnog nervnog sistema, kože, gastrointestinalnog trakta, slezine, štitaste žlezde i drugih [12],[15],[16],[17],[18],[19],[20].

Tabela 1. Najčešće zahvaćeni organi u bolesti deponovanja lakih lanaca sa prikazom simptoma, znakova bolesti i nalaza dodatnih dijagnostičkih procedura

DIJAGNOSTIKA

Postavljanje dijagnoze bolesti taloženja lakih lanaca sastoji se iz nekoliko koraka. Ukoliko se na osnovu kliničke slike i manifestacija bolesti postavi sumnja na bolest lakih lanaca, prvi korak je svakako biopsija zahvaćenog organa, najčešće bubrega, ali i jetre, srca, pluća, kože, nerava [21]. Na patohistološkom preparatu vide se amorfni linearni depoziti lakih lanaca, a negativnim bojenjem na Kongo crveno isključuje se amiloidoza lakih lanaca [7]. Potvrda da je zaista reč o monoklonskim lakim lancima sprovodi se određivanjem koncentracije lakih lanaca u serumu i urinu, zajedno sa elektroforezom i imunoelektroforezom proteina seruma i urina. Na ovim ispitivanjima potvrđuje se da su laki lanci monoklonalni, ali se ispituje i da li je reč samo o lakim lancima ili se oni kao paraprotein sintetišu uz teške lance [22]. Poslednji korak u dijagnostici predstavlja i ispitivanje koštane srži patohistološkom analizom, gde se detektuje broj plazmocita, ali i njihove karakteristike na imunohistohemijskom bojenju i fluorescentnoj in situ hibridizaciji (FISH) [4],[21],[23]. Alternativno, protočnom citometrijom u aspiratu koštane srži mogu se ispitati imunofenotipske karakteristike plazmocita [2],[4],[21].

TOK, PROGNOZA I LEČENJE

Bolest taloženja lakih lanaca pokazuje prirodno progresivni tok sa krajnjim gubitkom funkcije zahvaćenog organa [24]. Kod skoro 70% pacijenta obolelih od bolesti taloženja lakih lanaca postoji udruženost sa plazmocitnom diskrazijom (najčešće multiplim mijelomom) ili nekim drugim limfoproliferativnim oboljenjem [13]. Prognozni parametri koji utiču na dalji tok bolesti su starost pacijenta, prisutnost drugih plazmocitnih diskrazija ili limfoproliferativne bolesti, kao i prisustvo ekstrarenalnog oboljenja, što predstavlja značajan negativan prognozni parametar [24]. Ukoliko razmatramo bubrežne prognozne parametre, najveći značaj ima brzina razvoja bubrežne insuficijencije, dok se kod zahvatanja srca prate biohemijski parametri kao što su proBNP i troponin I [25].

Lečenje ovog entiteta, ukoliko je udružen sa multiplim mijelomom ili drugim plazmocitnim limfoproliferativnim bolestima, lečimo prema protokolima za lečenje tih bolesti. Kada je reč o idiopatskom obliku, ne postoje zvanični konsenzusi o terapiji [26]. U literaturi se uglavnom pominju male grupe lečenih pacijenata, a kontrolisane studije, zbog retkosti entiteta, nisu sprovođene. Prema dostupnim literaturnim podacima, pacijenti su uglavnom lečeni protokolima baziranim na terapijama za lečenje multiplog mijeloma, uz potporu visokodoznom hemioterapijom i autologom transplantacijom matičnih ćelija. Procena efekta lečenja zasniva se na postizanju hematološkog odgovora (procena monoklonskih plazmocita u kostnoj srži), merenju koncentracije slobodnih lakih lanaca u serumu, kao i praćenju funkcije zahvaćenog organa [14],[26].

Lečenje pacijenata je inicijalno bazirano na primeni kortikosteroidne terapije, koja je kod prvih dokazanih slučajeva primenjivana najpre kao monoterapija, sa postizanjem efekta stabilizacije funkcije zahvaćenog organa i postizanjem parcijalnog hematološkog terapijskog odgovora [23]. Osim kortikosteroidne terapije, kao monoterapija, primenjivani su i kombinovani hemioterapijski režimi sa vinkristinom, adriablastinom (VAD) ili vinkristinom, melfalanom i ciklofosfamidom (VMCP) [5],[23]. Nakon toga najpre je uz kortikosteroidnu terapiju primenjivana i terapija talidomidom sa ili bez ciklofosfamida, kod manjeg broja pacijenata. Podaci o efikasnosti ove terapije uglavnom su bazirani na pojedinačnim prikazima slučajeva, gde detektujemo kako refrakternost na terapiju, tako i postizanje kompletne dugotrajne remisije [27],[28].

Najveći broj pacijenata, prema literaturi je do sada lečen protokolima baziranim na bortozomibu, i to bortezomib+ciklofosfamid+deksametazon (VCD) ili bortezomib+deksametazon (VD), sa postizanjem dobrog hematološkog odgovora. Kompletan odgovor (CR) postignut je kod oko 55,6%, a veoma dobar parcijalni odgovor (VGPR) i parcijalni odgovor (PR) kod ostalih tretiranih pacijenata [26]. Primena autologne transplantacije u lečenju ovih pacijenata nakon inicijalnog lečenja dovodi do dugotrajnije i stabilnije remisije, s povećanjem kompletnog odgovora na 61,5% pacijenata [20].

Lečenje bolesti deponovanja lakih lanaca sprovođeno je i kod pojedinačnih slučajeva uz primenu terapijskih modaliteta sa lenalidomidom. Literaturni podaci govore o većem broju različitih terapijskih režima, te je lenalidomid korišćen u kombinaciji sa prednizonom, sa deksametazonom, melfalanom i prednizonom, kao i dekstametazonom i ciklofosfamidom. Postignuti efekti su zabeleženi kao PR ili VGPR, uz održavanje odgovora od 1-4 godine [29].

Poslednjih godina pojavljuju se podaci o pacijentima lečenim daratumumabom kao monoterapijom u inicijalnom lečenju, kod kojih se postiže i održava dugotrajna hematološka remisija [30]. Daratumumab je posmatran i u formi konsolidacije nakon lečenja protokolima baziranim na bortezomibu, gde je kod svih pacijenata zabeleženo poboljšanje hematološkog odgovora (iz PR u VGPR, odnosno iz VGPR u CR) [31].

Kao potporna terapija kod ovih pacijenata pominje se i transplantacija zahvaćenog organa kod terminalne insuficijencije, ali je za sprovođenje ove procedure neophodno prethodno postizanje hematološkog odgovora i smanjenje koncentracije lakih lanaca u serumu, jer u suprotnom dolazi do ponovnog oštećenja funkcije transplantiranog organa [32].

ZAKLJUČAK

Bolest deponovanja lakih lanaca predstavlja redak entitet i dijagnostički izazov kod većine obolelih pacijenata. Za sprovođenje adekvatne dijagnostike, praćenja i terapije pacijenata potreban je multidisciplinarni pristup koji obuhvata nefrologa, hematologa, patologa, kao i subspecijalista drugih grana kod ekstrarenalnih manifestacija.