Hočkinov limfom u trudnoći: prikaz slučaja i pregled literature

Uvod/Cilj: Incidenca Hočkinovog limfoma (HL) je visoka u reproduktivnom periodu tako da problem javljanja ovog maligniteta tokom trudnoće predstavlja značajan problem u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Cilj ovog rada je da se kroz prikaz slučaja prikaže karakteristični klinički tok i da se kroz pregled literature analiziraju do sada objavljeni podaci.

Prikaz slučaja: Trudnica, starosne dobi 33 godine, tokom trećeg trimestra trudnoće razvija otok vrata, noćno preznojavanje, svrab uz gubitak telesne mase. Ultrazvučnim pregledom otkrivena je značajna limfadenopatija u supraklavikularnoj regiji. Hirurška ekstirpacija limfnog čvora uz patohistološku verifikaciju potvrdila je dijagnozu Hočkinovog limfoma. S obzirom na trudnoću i ograničenu primenu radiografske dijagnostike, magnetna rezonanca (MR) je urađena i potvrdila je generalizovanu limfadenopatiju s posledičnom hidronefrozom desnog bubrega. Nakon postavljanja dijagnoze uznapredovalog stadijuma HL, odlučeno je da se započne specifično hematološko lečenje primenom citostatske terapije. Porođaj je sproveden u 37. nedelji gestacije prirodnim putem, bez komplikacija po majku i novorođenče. Nakon porođaja, sprovedena je kompletna reevaluacija bolesti, uz odluku da se lečenje nastavi do ukupno šest ciklusa hemioterapije prema ABVD (adriablastin, bleomicin, vinblastin, dakarbazin) protokolu. Nakon šest ciklusa hemioterapije, postignuta je metabolička remisija bolesti.

Zaključak: Lečenje Hočkinovog limfoma tokom trudnoće predstavlja kompleksan izazov koji zahteva koordinisan multidisciplinarni pristup i personalizovani plan lečenja.

UVOD

Hočkinov limfom predstavlja hronično maligno limfoproliferativno oboljenje sa bimodalnom distribucijom javljanja, i to u trećoj deceniji života, kao i u šestoj deceniji [1]. Imajući u vidu da prvi pik obuhvata i žene u reproduktivnom periodu, literaturna incidenca javljanja za vreme trudnoće je oko 3% ukupnih pacijenata. [2]. Prema sistematskom pregledu literature objavljenom 2022. godine gde je cilj ispitivanja bio procena krajnjeg ishoda kod trudnice i ploda nakon postavljanja dijagnoze Hočkinovog limfoma za vreme trudnoće, zaključak je bio da se incidenca kongenitalnih malformacija kao i spontanih pobačaja statistički značajno ne razlikuje kod trudnica sa HL u odnosu na trudnice kod kojih navedena bolest nije bila dijagnostikovana. Od ostalih mogućih ishoda izdvojila se veća učestalost prevremenih porođaja, anemijskog sindroma koji zahteva primenu krvnih komponenata, kao i venskog tromboembolizma [3]. Cilj ovog rada je da se kroz prikaz slučaja prikaže karakteristični klinički tok i da se kroz pregled literature analiziraju do sada objavljeni podaci.

PRIKAZ SLUČAJA

Trudnica, starosne dobi 33 godine, tokom trećeg trimestra treće trudnoće razvija otok vrata, noćno preznojavanje, svrab uz gubitak telesne mase. Ultrazvučnim pregledom mekih tkiva vrata opisana je signifikantna limfadenopatija dominantno u donjem jugularnom spratu i supraklavikualrno levo, promera 30x24 mm i 43x20 mm. Tada se u laboratorijskim analizama u nalazu KKS izdvojila leukocitoza sa neutrofilijom i monocitozom (Le 23,9x10⁹ /L, Neu 20,3 x10⁹ /L, Mon 1,6x10⁹ /L), mikrocitna anemija srednje teškog stepena (Hgb 86 g/L, MCV 72,4 fL), trombocitoza (Tr 626x10⁹ /L), a u biohemijskim analizama hipoalbuminemija (albumin 30g/L), hipoferemija uz hiperferitinemiju (Fe 4,1 umol/L, TIBC 59,1 umol/L, feritin 798,7 ug/L), povišen nivo alkalne fosfataze (ALP 274 U/L), laktat dehidrogenaze (LDH 674 U/L), beta 2 mikroglobulina (beta 2 M 3,59 mg/L), C reaktivnog proteina (CRP 162,9 mg/L), i u testovima hemostaze hiperfibrinogenemija (fibrinogen 8,1 g/L). Ostali nalazi su bili u granicama referentnih vrednosti. Ginekološki pregled je bio uredan. Odlučeno je da se navedeni limfni nodus supraklavikularne regije levo ekstirpira u celosti. Na osnovu pristiglog histopatološkog nalaza postavljena je dijagnoza HL, tipa nodularne skleroze, sa karakterističnim imunofenotipom: LCA-, CKPAN-, OCT2-, BOB1-, Pax-5-/+, CD79alfa -, CD20-, CD19-, CD15-/+, CD30+, Fascin +, MUM-1+, EBV-, bcl6+, CD34-, CD3-, CD5-, CD4-, CD8-, ALK-. U okviru dopunske dijagnostike urađen je pregled vrata, grudnog koša, abdomena i male karlice magnetnom rezonancom (MR), gde je uočena limfadenopatija supraklavikularno (najvećeg promera do 44x22 mm, medijastinalno u svim grupama (najvećeg promera do 28x15 mm), abdominalno u vidu konglomerata dominantno u hilusu jetre (promera 61x28x46 mm), paraaortalno (promera 55x24x39 mm) i parailijačno (promera 31x18x30 mm), sa opisanom hidronefrozom gr. II desnog bubrega. Ehokardiografski pregled je bio uredan uz očuvanu globalnu sistolnu funkciju leve komore (ejekciona frakcija 70%). Odluka o specifičnom hematološkom lečenju je nakon sprovedene dijagnostike bila odložena zbog SARS-CoV-2 pozitivnosti i blaže kliničke slike Covid-19. Pacijentkinja je lečena primenom empirijske antibiotske terapije širokog spektra uz tromboprofilaksu niskomolekularnim heparinom i ostalu simptomatsko - suportivnu terapiju. Po oporavku, kod pacijentkinje sa dijagnozom HL, tipa nodularne skleroze, u IIIB kliničkom stadijumu, EORTC/LYSA i GHSG - “advanced stage”, odlučeno je da se započne lečenje osnovne bolesti prema protokolu ABVD, inicijalno primenom dva ciklusa nakon čega je planirana procena interim PET/ CT pregledom, uz redovno praćenje sa perinatološke strane (biometrija, cervikometrija i praćenje stanja ploda) neposredno pre primene antineoplastične terapije. Dve nedelje nakon sprovedenog d15 II ciklusa ABVD protokola bio je planiran porođaj carskim rezom u 37. nedelji gestacije, ali se pacijentkinja u tom terminu porodila prirodnim putem, bez pratećih komplikacija. Od strane neonatologa konstatovan je uredan i klinički i laboratorijski nalaz kod ploda. Interim PET/CT pregled je urađen februara 2024. i ukazao je na diskretno povišen metabolizam glukoze u limfnim čvorovima u IV jugularnoj grupi u vratu obostrano, medijastinalnim limfnim čvorovima retrosternalno i limfnim čvorovima hepatogastrično – Deauville skor 3. Imajući u vidu navedeni nalaz, kao i inicijalni stadijum bolesti, odlučeno je da se lečenje nastavi sa još četiri ciklusa hemioterapije prema ABVD protokolu. Terapiju je dobro podnosila i nije bilo pratećih komplikacija niti indikovanih hospitalizacija između ciklusa. Lečenje je kompletirano sa ukupno šest ciklusa ABVD protokola, a po završetku lečenja kontrolni PET/CT je ukazao na metaboličku remisiju osnovne bolesti.

DISKUSIJA

Hočkinov limfom je jedan od najčešćih maligniteta u trudnoći, s obzirom na činjenicu da je incidenca njegovog javljanja najčešća u reproduktivnom periodu. Prema Korkontzelos I. i saradnicima [4], incidence javljanja je 1 slučaj HL na 6000 trudnoća. Karakteristike ovog maligniteta se ne razlikuju kod trudnica, u odnosu na opštu populaciju. Pacijentkinje sa dijagnozom HL u trudnoći imaju trogodišnje preživljavanje od 85% [5].

Samo postavljanje dijagnoze HL tokom trudnoće može biti značajno prolongirano, imajući u vidu da simptomi koji ukazuju na postojanje HL mogu biti pripisani tegobama koje se i inače javljaju u trudnoći (zamaranje, malaksalost, dispneja, noćno preznojavanje). Sličan sled događaja se desio i kod naše pacijentkinje, imajući u vidu da je od pojave prvih simptoma do definitivnog postavljanja dijagnoze proteklo nešto manje od dva meseca. Drugi problem predstavlja limitiranost dostupnosti različitih dijagnostičkih procedura. Dok biopsija limfne žlezde ne predstavlja rizik ni za majku, ni za fetus, određene radiografske metode, poput kompjuterizovane tomografije (CT) i pozitronske emisione tomografije (PET) mogu u određenoj meri biti rizične, pre svega za fetus [6]. Bezbednim se smatra primena magnetne rezonance i ultrazvučnih metoda, a eventualna radiografija se može razmotriti u cilju procene proširenosti bolesti ili kod nekih akutnih stanja, uz obaveznu upotrebu zaštitne kecelje. Ipak, od krucijalne važnosti je sprovesti planiranu dijagnostiku i evaluaciju hematološkog statusa, u cilju adekvatne odluke o lečenju. Multidisciplinarni pristup je neophodan radi procene optimalnog trenutka započinjanja specifičnog hematološkog lečenja, uz personalizovan pristup svakom pacijentu i koordinaciju hematologa, ginekologa i neonatologa, gde je potrebno uzeti u obzir potencijalnu korist i rizik od primene ili odlaganja ciljane terapije. Svakako je neophodno poštovati želju pacijentkinje za nastavkom ili prekidom trudnoće u datom trenutku. Ukoliko se pacijentkinja odluči za prekid trudnoće, pristup lečenju je identičan kao i kod opšte populacije.

Kod ranih stadijuma bolesti (IA i IIA po Ann Arbor klasifikaciji), ne postoji zvaničan konsenzus o primeni antineoplastične terapije. Preporuke su da, ukoliko je to moguće, lečenje bude odloženo do porođaja. Thomas, P.R. i saradnici [7] su pokazali na studiji od 19 pacijentkinja da odlaganje terapije do porođaja zaista predstavlja adekvatan izbor, ne ugrožavajući ni majku ni fetus. Sa druge strane, Aviles, A. i saradnici [8] su u svojoj studiji koja je obuhvatila 44 pacijentkinje sa dijagnozom HL tokom trudnoće u ranom stadijumu bolesti, ukazali na značaj primene ABVD protokola, koji predstavlja zlatni standard u lečenju HL. Rezultati studije su pokazali da nije bilo kongenitalnih malformacija, kao i da su PFS (period do progresije bolesti) i OS (ukupno preživljavanje) tokom medijane praćenja od 120,4 meseca iznosili 95%, odnosno 93%, redom.

Kod uznapredovalih stadijuma bolesti, odlaganje primene specifične terapije može, pak, predstavljati veći rizik od započinjanja specifičnog lečenja. I u ovoj grupi pacijenata, ABVD protokol još uvek predstavlja terapiju izbora. Alternativu može predstavljati A-AVD protokol (brentuksimab vedotin, adriablastin, vinblastin, dakarbazin), ali za sada ne postoji dovoljno podataka o potencijalnom teratogenom efektu brentuksimaba [9],[10]. Alkilirajući agensi su poznati kao izuzetno teratogeni, te njih svakako treba izbegavati kod trudnica, posebno u prvom trimestru trudnoće [11]. Imajući u vidu činjenicu da se tokom prvog trimestra odvija organogeneza i da je tada fetus izuzetno vulnerabilan, ne preporučuje se primena bilo kakve antineoplastične terapije u ovom periodu. U većem broju studija, primena ABVD protokola u drugom i trećem trimestru trudnoće kod trudnica sa HL pokazala se bezbednom, ne izazivajući komplikacije kako kod majke, tako ni kod fetusa [12],[13],[14],[15],[16],[17],[18]. Ipak, Cotteret, C. i saradnici su došli do zaključka da primena doksorubicina tokom trudnoće može dovesti do prolazne disfunkcije leve komore kod novorođenčeta, uz kompletnu restituciju mesec dana nakon porođaja [19]. Studija [20] koja je obuhvatila 405 pacijentkinja sa dijagnozom HL lečenih BEACOPP (bleomicin, etopozid, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison) protokolom, došla je do zaključka da je čak 51,4% pacijentkinja razvilo permanentnu amenoreju, s višom stopom kod pacijentkinja lečenih eskalirajućim BEACOPP protokolom u odnosu na standardni. Zbog svega navedenog, ABVD protokol se smatra relativno bezbednim za lečenje HL u trudnoći.

Radioterapija nosi sledstveni rizik od kongenitalnih anomalija kod odojčadi i adolescenata koji su bili izloženi zračenju in utero, i to uglavnom ako uzmemo u obzir doze veće od 50 Gy. Samim tim, primena radioterapije u trudnoći ne predstavlja apsolutnu kontraindikaciju, posebno kada se radi o supradijafragmalnoj lokalizaciji tumora, ali i ovo je jedna od odluka koja mora biti multidisciplinarno sagledana zbog potencijalnih rizika koje nosi [21].

Još jedan od izazova predstavlja i izmenjena farmakokinetika tokom trudnoće. Hipoalbuminemija, koja se može javiti u trudnoći, povećava slobodnu frakciju lekova u plazmi, te tako menja njihovu distribuciju. Treba imati u vidu da se brojni citostatici izlučuju putem mleka, te je dojenje tokom primene citostatika kontraindikovano. Određeni antineoplastični lekovi mogu perzistirati u mleku određeni period nakon primene leka, te se savetuje da se dojenje odloži minimum 3-6 nedelja po kompletiranju lečenja.

Prilikom odluke o idealnom terminu porođaja neophodan je personalizovan pristup. Ukoliko je to moguće, porođaj treba odložiti najmanje do 35. nedelje gestacije. Takođe, zbog mijelosupresivnog efekta određenih citostatika i potencijalne jatrogene aplazije koštane srži, porođaj treba planirati minimum tri nedelje po kompletiranju terapije, odnosno, kada se postigne odgovarajući oporavak hematoloških parametara. Porođaj je kod naše pacijentkinje planiran prema aktuelnim preporukama, tri nedelje nakon primene d15 drugog ciklusa ABVD protokola, u 37. nedelji gestacije, kada je po uvidu u klinički i laboratorijski status završen prirodnim putem, bez pratećih komplikacija.

Sistematski pregled Houlihana i saradnika [3] je ukazao da ne postoji statistički značajna razlika u stepenu javljanja kongenitalnih malformacija i spontanih pobačaja kod trudnica sa dijagnozom HL u odnosu na trudnice u opštoj populaciji. Ipak, kod pacijentkinja sa dijagnozom HL češće se javljaju prevremeni porođaji, što može biti povezano sa planiranim preterminskim završavanjem trudnoće, češće nego spontanim, bilo kao odluka tima lekara ili odluka same pacijentkinje kako bi se izbegla primena terapije tokom trudnoće. Takođe, češći su venski tromboembolijski događaji (VTE), što je očekivano, s obzirom na činjenicu da sama trudnoća doprinosi hiperkoagulabilnosti i venskoj stazi. Kod naše pacijentkinje je po započinjanju lečenja primenjivana i profilaktička doza niskomolekularnog heparina, imajući u vidu i dobro poznat pojam tromboza udruženih sa kancerom, gde aktivni malignitet i primena antineoplastične terapije dodatno povećavaju rizik od VTE.

ZAKLJUČAK

Hočkinov limfom predstavlja hematološki malignitet sa dobrom prognozom i visokom stopom izlečenja. Lečenje pacijentkinja sa HL tokom trudnoće nosi sa sobom brojne izazove, polazeći od dijagnostike, preko izbora odgovarajuće terapije i momenta započinjanja lečenja, do donošenja odluke o terminu završavanja trudnoće. Kompleksnost lečenja potvrđuje i činjenica o neophodnosti prisustva multidisciplinarnog tima u cilju razmatranja prethodno navedenih odluka. Studije ukazuju na obećavajuće rezultate kod trudnica lečenih ABVD protokolom. Ipak, dodatna istraživanja su neophodna za dalja saznanja, kao i dugoročno praćenje potencijalnih postterapijskih posledica kod dece rođene od majki sa dijagnozom HL koje su lečene tokom trudnoće.