Učestalost i značaj razvoja febrilne neutropenije kod bolesnika sa hematološkim malignitetima lečenih u uslovima dnevne bolnice tercijarne ustanove

Uvod: Neutropenija uzrokovana primenom hemioterapije (HT) često se komplikuje pojavom febrilne neutropenije (FN), koja je povezana sa razvojem infekcija, redukcijom doze leka/odlaganjem hemioterapije, narušenim kvalitetom života i povećanim troškovima lečenja.

Cilj rada: Cilj rada je ispitivanje povezanosti faktora rizika za razvoj febrilne neutropenije i značaja primene granulocitnog faktora stimulacije rasta kolonija (G-CSF) kod bolesnika sa hematološkim malignitetima.

Materijali i metode: Obuhvaćeno je 90 bolesnika sa dijagnozom limfoma, multiplog mijeloma (MM) i mijelodisplaznog sindroma (MDS) lečenih u Dnevnoj bolnici Klinike za hematologiju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije (UKCS), u periodu od januara do juna 2024.

Rezultati: Obuhvaćeno je 90 bolesnika sa sledećim dijagnozama: limfomi 70 (77,8%) pacijenata, MM 12 (13,3%) pacijenata, MDS 8 (8,9%) pacijenata, od čega 42,2% (38/90) muškog a 57,8% (52/90) ženskog pola. FN je zabeležena kod 22 (24,4%) bolesnika, dok 68 (75,6%) pacijenata nije razvilo febrilnu neutropeniju. Distribucija FN prema tipu limfoma je bila: 57,9% kod agresivnih, 31,6% kod indolentnih i 10,5% kod Hočkinovog limfoma. Uočena je povezanost febrilne neutropenije sa većom učestalošću viših kliničkih stadijuma bolesti, i za stadijum III i IV je iznosila 70%. Kod pacijenata sa FN-om je bilo značajno učestalije prisustvo velike (engl. bulky) tumorske mase (54,5% naspram 25%; p = 0,010). Pacijenti sa FN-om su imali statistički značajno veći broj primenjenih hemioterapijskih linija (p = 0,020), hemioterapijskih ciklusa (p = 0,027), ciklusa imunoterapije (p = 0,025), kao i veću učestalost infekcija (59,1% naspram 27,9%; p = 0,008), češću primenu antibiotika (95,5% naspram 33,8%; p = 0,004) i G-CSF-a (54,5% naspram 11,8%; p < 0,001), te veći broj primenjenih ampula G-CSF-a (5,0 naspram 1,0; p < 0,001). Dokazana je značajna razlika u višim vrednostima CRP-a kod bolesnika sa febrilnom neutropenijom (7,2% naspram 3,3%; p = 0,012).

Zaključak: Naša studija je pokazala da su na razvoj febrilne neutropenije uticali veći broj terapijskih linija i ciklusa imunohemioterapije, klinički stadijum bolesti, bulky tumorska masa i stepen agresivnosti limfoma.

UVOD

Neutropenija uzrokovana primenom hemioterapije (HT) predstavlja jedan od najčešćih neželjenih efekata lečenja i često se komplikuje febrilnom neutropenijom (FN). Neutropenija se javlja kod skoro petine hematoloških bolesnika, izuzev bolesnika kod kojih je sprovedena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze gde se ova incidencija kreće u rasponu od 70% do 100%, za razliku od drugih onkoloških bolesnika kod kojih se kreće od 5% do 10%. Toksično dejstvo hemioterapije na hematopoetski sistem predstavlja ograničavajući faktor u adekvatnom doziranju leka. Komplikacije neutropenije uzrokovane mijelosupresivnim efektom hemioerapije igraju veliku ulogu u porastu morbiditeta i mortaliteta kod onkoloških bolesnika. Pojava febrilne neutropenije povezana je sa razvojem životno ugrožavajućih infekcija, odlaganjem hemioterapije, narušenim kvalitetom života i povećanim troškovima lečenja, što sve zajedno utiče na konačni ishod lečenja [1],[2].

Upravo zbog toga je od velikog značaja identifikovanje faktora rizika koji dovode do febrilne neutropenije, u toku, kao i pre započinjanja specifičnog hematološkog lečenja. Najznačajni faktor jeste tip hemioterapije, mada do sada nije ustanovljen standardni bodovni (engl. scoring) sistem za poređenje agresivnosti različitih hemioterapeutika [3]. Drugi po redu najznačajniji faktor jeste osnovna bolest, iako se ovaj podatak u istraživanjima retko navodi zbog toga što neki od hematoloških maligniteta, za razliku od solidnih tumora, sami po sebi uključuju neutropeniju [4]. U literaturi se kao faktori rizika za pojavu febrilne neutropenije navode i površina tela, infiltracija koštane srži, godine starosti pri postavljanju dijagnoze, inicijalni ili broj monocita i limfocita nakon prvog ciklusa, kao i nivo hemoglobina [5],[6],[7],[8].

U literaturi je opisana podela na faktore rizika koji su u vezi sa samim bolesnikom i faktore rizika koji su specifični za vrstu terapije. U prvu grupu spadaju prethodno podvrgavanje hemioterapijskom lečenju, inicijalna neutropenija, infiltracija koštane srži osnovnom bolešću, klinički stadijum bolesti, prisustvo komorbiditeta, lošiji ECOG performans status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG performance status), prethodno prisustvo infekcija, godine starosti, kao i tip maligniteta, uz napomenu da su bolesnici sa hematološkim malignitetima u povećanom riziku za razvoj neutropenije u odnosu na bolesnike sa solidnim tumorima, kako zbog same prirode osnovne bolesti tako i zbog intenziteta terapije. Faktori rizika specifični za vrstu terapije se mogu objasniti činjenicom da su neki lekovi mijelotoksičniji od drugih. Takođe, dokazano je da se neutropenije češće beleže u prvim ciklusima terapije.

Stepen i razvoj neutropenije direktno utiču na rizik od nastajanja infekcije. Po težini, neutropenija se najčešće deli na četiri stepena. Stepen neutropenije gradusa 1 predstavlja ANC (engl. absolute neutrophil count) ≥ 1,5 i < 2,0 x 10⁹ /l, gradus 2 je kada je ANC ≥ 1,0 i < 1,5 x 10⁹ /l, gradus 3 je kada je ANC ≥ 0,5 i < 1,00 x 10⁹ /l, dok je gradus 4 vrednost ANC-a < 0,5 x 10⁹ /l. FN predstavlja stanje u kojem su ANC ≤ 0,5 x 10⁹ /l i telesna temperatura ≥ 38,3°C. Poznato je da u inflamatornom odgovoru upravo neutrofilni granulociti igraju bitnu ulogu celularnog imuniteta kao deo nespecifične zaštite organizma. Njihov broj je kompromitovan delom zbog citotoksičnog efekta terapije, a delom zbog same prirode osnovne bolesti. Upravo zbog toga, simptomi i znaci infekcije kod ovih bolesnika često budu prikriveni, a jedina manifestacija može biti povišena telesna temperatura. Preko 50% bolesnika sa febrilnom neutropenijom će ispoljiti septički sindrom, 20% – 30% ovih pacijenata će razviti težak oblik sepse, a 5% – 10% će imati septički šok. U tom slučaju, neophodna je hospitalizacija i primena intenzivne antibiotske terapije intravenskim antibioticima širokog spektra, s obzirom na stepen imunokompromitovanosti ovakvih bolesnika. Najčešće su infekcije digestivnog trakta, pluća i kože. Najčešći uzročnici su gram negativne bakterije Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, kao i aerobne, gram pozitivne koke Staphylococcus, Streptococcus species i Enterococcus, ali ne treba zanemariti ni često prisustvo gljivičnih infekcija [3]. Društvo za infektivne bolesti Amerike (engl. Infectious Diseases Society of America – IDSA) je publikovala smernice za lečenje febrilne neutropenije. Za većinu bolesnika intravenska primena antibiotika u bolničkim uslovima predstavlja standard lečenja. Antibiotsku terapiju treba birati vodeći računa o interakcijama antibiotika sa drugim lekovima i parametrima bubrežne i jetrene funkcije u zavisnosti od farmakokinetike leka [9].

Faktori stimulacije rasta kolonija (engl. colony-stimulating factors – CSFs) hematopoeze smanjuju trajanje i težinu stepena neutropenije i njenih komplikacija, omogućavajući brži oporavak parametara krvne slike i raniji nastavak primene započete hemioterapije [10].

CILJ RADA

Cilj rada je ispitivanje povezanosti faktora rizika za razvoj febrilne neutropenije i značaja primene granulocitnog faktora stimulacije rasta kolonija (engl. granulocyte colony stimulating factor – G-CSF) kod hematoloških bolesnika lečenih u Dnevnoj bolnici Klinike za hematologiju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije.

MATERIJALI I METODE

Istraživanje je urađeno kao retrospektivna studija. Demografske karakteristike bolesnika obuhvatile su godine starosti pri dijagnozi, pol, tip hematološkog maligniteta, klinički stadijum bolesti, ECOG performans status, infiltraciju koštane srži, prisustvo bulky tumorske mase, komorbiditete, prethodno prisustvo infekcije, kao i inicijalne osnovne laboratorijske parametre. Dijagnoze su postavljene prema aktuelnim vodičima za datu bolest. Uzorkom je obuhvaćeno 90 bolesnika sa dijagnozom limfoma, multiplog mijeloma (MM) i mijelodsiplaznog sindroma (MDS), lečenih u Dnevnoj bolnici Klinike za hematologiju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije, u periodu od januara do juna 2024.

Za deskripciju numeričkih podataka, u zavisnosti od normalnosti distribucije podataka, korišćeni su aritmetička sredina ± standardna devijacija ili medijana (opseg: min – max), dok su kategorijalni podaci prikazani kao učestalosti, odnosno broj ispitanika (procenat). Za testiranje značajnosti razlike između ispitivanih grupa pacijenata korišćen je t-test, Men-Vitnijev test i Hi-kvadratni test. Posmatrani klinički i laboratorijski parametri koji su se izdvojili kao statistički značajni na nivou p < 0,01 uključeni su u model višestruke regresione analize u cilju procene prediktora razvoja febrilne neutropenije. Kriterijum za statističku značajnost je bio p < 0,05 a softverski program SPSS Statistics 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) je korišćen za statističku obradu podataka. Rezultati su prezentovani tekstualno i tabelarno.

REZULTATI

Studijom je obuhvaćeno 90 bolesnika prosečne starosti 60,0 ± 12,1 godina. Medijana starosnog doba je iznosila 63 godine (opseg: 23 – 77). Distribucija prema dijagnozi je bila sledeća: 70 (77,8%) pacijenata sa dijagnozom limfoma, 12 (13,3%) bolesnika sa dijagnozom multiplog mijeloma i 8 (8,9%) pacijenata sa dijagnozom mijelodisplaznog sindroma. Bolesnici muškog pola su činili 42,2% (38/90) a ženskog 57,8% (52/90). Medijana praćenja iznosila je 13,5 meseci (0 – 120). Smrtni ishod je nastupio kod četiri bolesnika (4,4%).

FN je zabeležena kod 22 (24,4%) bolesnika, dok 68 (75,6%) pacijenata nije razvilo febrilnu neutropeniju. U grupi bolesnika koji su imali febrilnu neutropeniju, učestalost muškog pola je iznosila 59,1% (naspram 42,2% ženskog pola; p = 0,065). Učestalost dijagnoza se nije značajno razlikovala u odnosu na prisustvo febrilne neutropenije (p = 0,525), te je u grupi pacijenata sa febrilnom neutropenijom, 86,4% njih imalo dijagnostikovan limfom, 9,1% je imalo MM a 4,5% njih MDS. Distribucija febrilne neutropenije prema tipu limfoma je bila: 57,9% kod agresivnih, 31,6% kod indolentnih i 10,5% kod Hočkinovog limfoma.

Od ukupnog broja bolesnika, bolest kategorizovanu kao klinički stadijum (KS) I imalo je 9 (10%) bolesnika, KS II je imalo 22 (24,4%) bolesnika, KS III je bio prisutan kod 28 (31,1%) pacijenata, dok je KS IV imalo 22 (24,4%) bolesnika, i nije potvrđena značajna razlika između pacijenata sa i bez febrilne neutropenije (p = 0,191). Uočena je povezanost febrilne neutropenije sa većom učestalošću viših kliničkih stadijuma bolesti, i za stadijume III i IV učestalost je iznosila 70,0%.

Kod pacijenata sa febrilnom neutropenijom je bilo značajno učestalije prisustvo bulky tumorske mase (> 7 cm) i ustanovljeno je kod 54,5% ovih bolesnika, u odnosu na pacijente bez febrilne neutropenije, kod kojih je potvrđeno u 25% slučajeva (p = 0,010). Infiltracija koštane srži nije pokazala značajnu razliku u odnosu na razvoj febrilne neutropenije (p = 0,548), kao ni u odnosu na ECOG performans status. U našem uzorku, distribucija bolesnika prema ECOG performans statusu je bila sledeća: ECOG 0 je imalo 60 (66,7%) bolesnika, ECOG 1 je ustanovljen kod 21 (23,3%) pacijenta, ECOG 2 je bio prisutan kod 7 (7,8%) pacijenata, dok je dva (2,2%) bolesnika imalo ECOG 3 (Tabela 1).

Tabela 1. Opšti podaci

Pacijenti sa febrilnom neutropenijom su imali statistički značajno veći broj primenjenih hemioterapijskih linija (p = 0,020), hemioterapijskih ciklusa (p = 0,027) i ciklusa imunoterapije (p = 0,025). Pacijenti kod kojih se razvila FN su značajno učestalije imali primenjenih ≥ 3 hemioterapijskih linija (36,4% naspram 10,3%; p = 0,004) kao i primenjenih ≥ 10 ciklusa hemioterapije (40,9% naspram 17,6%; p = 0,025) ili imunoterapije (IT), (31,6% naspram 11,3%; p = 0,042). Takođe, kod pacijenata sa febrilnom neutropenijom je bila značajno veća učestalost infekcije tokom lečenja (59,1% naspram 27,9%; p = 0,008), kao i primena antibiotika (95,5% naspram 33,8%; p = 0,004), primena G-CSF-a (54,5% naspram 11,8%; p < 0,001), te broj primenjenih ampula G-CSF-a (5,0 naspram 1,0; p < 0,001). Posmatrani klinički parametri koji se nisu razlikovali između pacijenata sa i bez febrilne neutropenije su: komorbiditeti (p = 0,391), KOVID-19 infekcija (p = 0,665), dužina praćenja (p = 0,735) i smrtni ishod (p = 0,224), (Tabela 2).

Tabela 2. Sociodemografski i klinički parametri prema prisustvu febrilne neutropenij

Među pacijentima koji su razvili FN, stepen neutropenije gradusa 1 je uočen kod jednog (4,5%) bolesnika, gradus 2 je utvrđen kod četiri (18,2%) bolesnika, gradus 3 kod 10 (45,5%) pacijenata, a gradus 4 kod 7 (31,8%) bolesnika.

Između pacijenata sa i bez febrilne neutropenije upoređivani su i laboratorijski parametri i jedino su vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) pokazale značajnu razliku sa većim vrednostima kod bolesnika kod kojih se razvila FN (7,2% naspram 3,3%; p = 0,012). Ostali parametri: hemoglobin (Hb), (p = 0,449), MCV (engl. mean corpuscular volume), (p = 0,237), leukociti (Le), (p = 0,602), trombociti (Tr), (p = 0,981), ANC (engl. absoulte neutrophil count), (p = 0,430) i AMC (engl. absolute monocyte count), (p = 0,960), nisu se značajno razlikovali u odnosu na razvoj febrilne neutropenije (Tabela 3).

Tabela 3. Laboratorijski parametri prema prisustvu febrilne neutropenije

Svi prediktori koji su univarijantnom analizom imali statističku značajnost na nivou od 0,01 uključeni su u model multivarijantne regresione analize sa zavisnom varijablom – razvoj febrilne neutropenije. Model sadrži šest prediktora i statistički je značajan (p < 0,001). Kao značajni prediktori razvoja febrilne neutropenije izdvojili su se primena antibiotika (B = 4,551; p < 0,001) i broj primenjenih ampula G-CSF-a (B = 0,154; p = 0,028), (Tabela 4).

Tabela 4. Multivarijantna logistička regresija u predikciji razvoja febrilne neutropenije kod bolesnika sa hematološkim malignitetima

DISKUSIJA

U našoj studiji je dokazana statistički značajna razlika u pojavi febrilne neutropenije kod bolesnika koji su prethodno primali hemioterapiju, što je u skladu sa dostupnim literaturnim podacima. Dodatak monoklonskih antitela hemioterapijskim protokolima povećava rizik od pojave febrilne neutropenije [11],[12]. Dokazali smo da je pojava febrilne neutropenije bila češća i kod bolesnika kod kojih je primenjeno nekoliko terapijskih linija: ≥3 terapijske linije (36,4% naspram 10,3%; p = 0,004), ali i kod onih kod kojih je primenjen veći broj ciklusa istog citostatika: ≥ 10 ciklusa hemioterapije (40,9% naspram 17,6%; p = 0,025), uključujući i imunoterapiju (31,6% naspram 11,3%; p = 0,042).

Kada je reč o distribuciji febrilne neutropenije prema tipu limfoma, u rezultatima naše studije se može videti najmanja učestalost kod Hočkinovog limfoma. Ovakvi rezultati se mogu objasniti činjenicom da se u našem uzorku mogu naći samo bolesnici koji su tretirani ABVD protokolom (doksorubicin, bleomicin, vinblastin i dakarbazin), te shodno tome, a u skladu sa NCCN (engl. National Comprehensive Cancer Network) preporukama, nije primenjivan G-CSF zbog opisane pulmološke toksičnosti bleomicina u ovakvoj kombinaciji kod bolesnika starosti < 40 godina [13]. U svom radu iz 2024. godine, Islas-Munjoz i saradnici su objavili podatke da je FN najčešća upravo kod bolesnika sa Hočkinovim limfom i kod bolesnika sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL), odnosno akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) [14]. S obzirom da je naš uzorak mali i da ne obuhvata bolesnike sa akutnim leukemijama, ove podatke ne možemo u potpunosti korelirati.

U literaturi je opisan prediktivni model razvoja neutropenije, redukcije doze leka i odlaganja primene terapije, zasnovan na hematološkim parametrima krvne slike tokom prvog ciklusa hemioterapije. Model procenjuje rizik od potrebe za redukcijom doze usled mijelosupresije i rangira bolesnike u grupe sa srednjim i visokim rizikom od nastanka neutropenije u narednim ciklusima lečenja. Shodno tome, ova podela omogućava pravovremenu primenu G-CSF-a, prevenciju febrilne neutropenije i sledstvenu adekvatnu dozu hemioterapije, bez potrebe za redukcijom. Dokazano je da kod bolesnika sa najvišim stepenom neutropenije češće dolazi do razvoja febrilne neutropenije [15],[16]. U našoj studiji, treći i četvrti stepen neutropenije u grupi onih koji su razvili febrilnu neutropeniju, uočen je kod više od dve trećine bolesnika.

Dokazali smo češću pojavu febrilne neutropenije kod bolesnika sa prethodnim infekcijama, bolesnika sa uznapredovalim kliničkim stadijumom bolesti i onih koji su imali bulky tumorsku masu, što je opisano i u dostupnoj literaturi [6].

Interesantno je da je u našem uzorku kod bolesnika sa povoljnijim ECOG performans statusom (0 i 1) češće dolazilo do razvoja febrilne neutropenije, što nije u saglasnosti sa objavljenim studijama [17]. Ovo se može objasniti time što bolesnici lošijeg performans statusa zahtevaju lečenje u bolničkim uslovima na matičnim odeljenjima, zbog pratećih komplikacija, dok pokretni bolesnici mogu primati terapiju i u uslovima dnevne bolnice.

Teški i produženi oblici neutropenije dokazano su povezani, u mnogim istraživanjima, sa češćom pojavom infektivnog sindroma [14] što je potvrđeno i u našoj studiji: bolesnici sa febrilnom neutropenijom su imali češće infekcije (59,1% naspram 27,9%; p = 0,008), kao i češću primenu antibiotika (95,5% naspram 33,3%; p < 0,001). Literaturni podaci ukazuju da se kod hematoloških bolesnika beleže duži periodi neutropenije, kao i neutropenije većeg stepena, te shodno tome i veći mortalitet u odnosu na bolesnike sa tumorima solidnih organa [18]. Ovi podaci naglašavaju potrebu za blagovremenim intenzivnim praćenjem i lečenjem hematoloških bolesnika sa teškim oblicima neutropenije u bolničkim uslovima. Takođe, naglašava se potreba za primenom G-CSF-a kod ovakvih bolesnika, u cilju bržeg oporavka.

Već pomenuti faktori rizika za razvoj febrilne neutropenije, kao što su uzrast, performans status, mijelosupresivni efekat terapije, odnosno izbor hemioterapeutika, stepen neutropenije, te pad vrednosti drugih parametara krvne slike, ključni su u blagovremenom prepoznavanju potrebe za primenom G-CSF-a. Neki od ovih faktora su uvršćeni u ASCO CSF preporuke (engl. American Society of Clinical Oncology – ASCO CSF guidelines) za profilaktičku primenu faktora stimulacije rasta kolonija [17]. U našoj studiji smo dokazali da je primena G-CSF-a bila češća kod onih pacijenata kod kojih je došlo do razvoja febrilne neutropenije (54,5% naspram 11,8%; p < 0,001), kao i da je kod njih primenjen veći broj ampula G-CSF-a (5,0 naspram 1,0; p < 0,001), što je u skladu sa do sada objavljenim podacima.

Kod četiri bolesnika je zabeležen letalni ishod zbog pratećih komorbiditeta, što je svakako nedovoljan uzorak za poređenje sa dostupnim podacima iz literature.

Ograničenja naše studije su sledeća: retrospektivni tip studije, uključivanje pacijenata samo jednog odeljenja, odnosno mali broj ispitanika, teritorijalna pripadnost određenog broja bolesnika drugim zdravstvenim centrima i samim tim nedostupnost podataka o primeni G-CSF-a u tim centrima, primena terapijskih protokola u skladu sa individualnom kliničkom praksom, kao i sekundarna primena G-CSF-a u ovoj grupi bolesnika. Ipak, prednost prikupljanja podataka u dnevnoj bolnici tercijarne ustanove je bilo prisustvo heterogene grupe bolesnika sa najvećim spektrom hematoloških dijagnoza, te će buduća istraživanja sa većim uzorkom nesumnjivo doprineti dobijanju statistički značajnijih podataka.

ZAKLJUČAK

Naša studija je pokazala da je na razvoj febrilne neutropenije uticao veći broj primenjenih terapijskih linija i ciklusa imunohemioterapije, klinički stadijum bolesti, prisustvo bulky tumorske mase prilikom uspostavljanja dijagnoze, kao i stepen agresivnosti tipa limfoma. Česte infekcije kod ovih bolesnika i veća potreba za primenom G-CSF-a i antibiotika naglašavaju potrebu za daljim istraživanjima u ovom polju, u cilju poboljšanja kvaliteta lečenja. Takođe, potrebno je usmeriti pažnju u pravcu preciznije identifikacije faktora rizika koji dovode do febrilne neutropenije, kako bi se sprovela pravovremena profilaksa i postigao veći uspeh u lečenju bolesnika sa hematološkim malignitetima.