Penoskrotalna Pagetova bolest – Prikaz slučaja i pregled literature

Uvod: Penoskrotalna Pagetova bolest je veoma retka u svetu, sa malim brojem prikaza slučajeva, te tako predstavlja veliku dilemu u dijagnostici i lečenju.

Prikaz slučaja: Muškarac starosti od 81 godine javlja se prvi put na Institut za onkologiju i radiologiju Srbije (IORS), zbog ulcerisane i eritematozne tumorske promene promera oko 10 cm prekrivene skvamoznim pločama, koja se proteže od preponske regije levo do skrotuma. Tumefakt je eritematozan, prokrvljen i povremeno krvari, a pacijent od tegoba navodi povremeni bol u levoj nozi. Prethodno je učinjena biopsija navedene tumorske promene u drugoj ustanovi, a patohistoloski (PH) nalaz je išao u prilog ekstramamarnoj Pagetovoj bolesti. Pacijent je prezentovan konzilijumu IORS-a, koji je doneo odluku o operativnom lečenju.

Zaključak: Ova bolest se nalazi i izvan klinički vidljivih lezija, pozitivne ivice resekcije su česte, a to predstavlja glavni faktor rizika za recidiv bolesti. Tačna preoperativna dijagnoza i pravilno hiruško lečenje, predstavljaju adekvatno lečenje, kojim se izbegava pojava recidiva i ponovnih operacija, što je svakako ključan faktor u preživljavanju. Ovaj prikaz slučaja za onkologe svakako predstavlja značajan korak ka razumevanju ove bolesti.

UVOD

Ekstramamarna Pagetova bolest (EMPB) je redak intraepitelni malignitet koji nastaje u oblastima bogatim apokrinim žlezdama, kao što su perineum, vulva, aksila, skrotum i penis [1]. Tačna patogeneza EMPB još uvek nije u potpunosti razjašnjena. Trenutni podaci govore o tome da je EMPB heterogena bolest koja može biti primarna i sekundarna. Primarni EMPB vodi poreklo iz kože, tačnije iz epiderma ili apokrinih znojnih žlezda. Ovaj oblik je u početku ograničen na epitel, ali može da napreduje do invazivnog tumora koji se širi u derm, krvne i limfne sudove, a u uznapredovalom stadijumu može dati limfonodalne ili visceralne metastaze. Sekundarni oblik EMPB je povezan sa širenjem malignih ćelija adenokarcinoma poreklom iz dermalnih adneksalnih žlezdi ili unutar susednog epitela, obično genitourinarnog ili gastrointestinalnog [2]. Incidenca esktramamarne Pagetove bolesti je 6 na 1 000 000 ljudi godišnje [3], dok penoskrotalna EMPB obuhvata svega 14% svih EMPB [4].

Predstavljamo Vam slučaj osamdeset-jednogodišnjeg muškarca sa penoskrotalnom EMPB.

PRIKAZ SLUČAJA

Muškarac starosti od 81 godine javlja se prvi put 9.2.2023. godine na Institut za onkologiju i radiologiju Srbije (IORS) zbog ulcerisane i eritematozne tumorne promene promera oko 10 cm prekrivene skvamoznim pločama, koja se proteže od preponske regije levo do skrotuma. Tumefakt je eritematozan, prokrvljen i povremeno krvari, a pacijent od tegoba navodi povremeni bol u levoj nozi. Prethodno je učinjena biopsija navedene tumorske promene u drugoj ustanovi, a patohistoloski (PH) nalaz je išao u prilog ekstramamarnoj Pagetovoj bolesti. Pacijent je prezentovan konzilijumu IORS-a koji je doneo odluku o operativnom lečenju.

Urađena je ekscizija tumorske promene leve ingvinoskrotalne regije uz primarno zatvaranje defekta. Dobijeni PH nalaz glasi: Imunohistohemijski profil tumorskih ćelija: CK7+, HER2+, CK5/6, HMB45-, p63-. U analiziranom preparatu je prisutan tumor koji po svojim histomorfološkim karakteristikama i imunohistohemijskim osobinama odgovara Pagetovoj bolesti sa invazijom svih slojeva derma, ali ne i potkožnog masnog tkiva, limfovaskularna invazija nije nađena. Bočne ivice resekcije su infiltrisane tumorskim tkivom, dok po dubini nisu infiltrisane, klasifikovan kao pT2.

Pacijent je postoperativno redovno kontrolisan. Nakon 4 meseca se javlja na kontrolni pregled kada su na UZ pregledu ingvinalne regije uočene dve lgl od 11 mm i 8 mm koje su suspektne i otvorene etiologije. Zatim je pacijent upućen na konzilijum koji je doneo odluku da se uradi MSCT.

Na učinjenom MSCT pregledu abdomena i male karlice verifikovane su multiple fokalne promene u jetri po tipu sekundarnih depozita. Retroperitonealno je prisutna limfadenopatija. Uočena je prostata izmenjenog oblika, izrazito nehomogena i neoštre konture, dimenzija 70 x 65 x 61 mm koja se utiskuje u mokraćnu bešiku, ali bez jasno očuvanog masnog plana ka desnoj semenoj vezikuli. Prikazane koštane strukture LS kičme su razređene, sa osteolitičnim, mrljastim i konfluentnim zonama uz izdvajanje korpusa L2 i L3 koji su smanjenog visinskog promera na terenu patološke frakture. Pacijent tada od tegoba navodi bolove u kostima, u desnoj i levoj preponi, kao i slabost donjih ekstremiteta 3 nedelje unazad.

Pacijent je ponovo prikazan konzilijumu IORS-a koji je uvidom u nalaz MSCT-a, tegobe koje navodi pacijent, kao i performans status pacijenta (PS3) doneo odluku da se u sklopu kompletne dijagnostičke obrade uradi PSA, CEA, CA19-9, pregled urologa, kolonoskopija, mamografija i MSCT toraksa.

Mamografski nalaz je bio uredan (BIRADS DD2 LD2). Tumorski markeri CEA 435,38 ng/mL; CA19-9 59 U/mL; PSA 4,41 ng/mL. Na učinjenom MSCT pregledu toraksa opisuje se jedan subpleuralni nodus u plućima spreda medijastinalno do 7 mm – sekundarni depozit granuloma i savetovano je dalje praćenje. Zbog teškog opšteg stanja pacijenta (PS4) pregled urologa i kolonoskopija nisu učinjeni.

Na Slikama 1-5 vidi se histološki presek tumora sa ekstramamarnom Pagetovom bolešću.

Slika 1. Ekstramamarna Pedžetova bolest. Neoplastične ćelije obilne citoplazme raspoređene u konfluentna gnezda i kao pojedinačne ćelije koje se šire kroz epiderm. (H&E, 10x)

Slika 2. Ekstramamarna Pedžetova bolest. Klasteri i pojedinačne Pedžetove ćelije komprimuju bazalne keratinocite uz bazalnu membranu. (H&E, 20x)

Slika 3. Ekstramamarna Pedžetova bolest. Neoplastične ćelije pokazuju citoplazmatsku i membransku pozitivnost na CK7. (CK7, 20x)

Slika 4. Ekstramamarna Pedžetova bolest. Neoplastične ćelije pokazuju umerenu membransku pozitivnost na HER2. (HER2 , 20x)

Slika 5. Ekstramamarna Pedžetova bolest. Neoplastične ćelije su negativne na p63, dok ćelije epiderma pokazuju jedarnu imunopozitivnost na p63. (p63,20x)

Pacijent je potom, ponovo prikazan konzilijumu, koji imajući u vidu opšte stanje pacijenta i raširenost bolesti, donosi odluku da specifično onkološko lečenje nije indikovano i da je u nastavku lečenja potrebno sprovoditi simptomatsku i suportivnu terapiju.

Pacijent je zbog bolova u kostima, levoj i desnoj preponi, kao i slabosti donjih esktremiteta pregledan u ambulanti za bol IORS-a gde je propisana simptomatska terapija: 1. Durogesic flaster 25 ugr/h, 2. Oramorph sirup 0,2%, 3. Fresubin 2 kcal, 4. Fortecortin tbl 4 mg, 5. Laktuloza sirup, 6. Klometol tbl.

DISKUSIJA

Sa istorijskog gledišta, Kroker je prvi opisao EMPB skrotuma i penisa 1889. godine [5]. Klinička manifestacija ove bolesti je kao nespecifični dobro ograničeni eritematozni, zadebljali ili beli ljuskavi plak nepravilnih granica [6],[7]. EMPB moramo razlikovati od drugih oboljenja skvamoznog karcinoma, melanoma i benignih papuloskvamoznih bolesti. Penoskrotalne lezije se mogu javiti u preponama, a zatim se mogu proširiti na skrotum i penis. Lezije su najčešće praćene svrabom, ali se mogu javiti i peckanje i otok. Ingvinalna limfadenopatija može biti dijagnostikovana u nekim slučajevima i biti povezana sa edemom nogu [8].

Kao što je i u uvodu rečeno, EMPB je redak entitet, čija incidenca iznosi svega 6 / 1 000 000 osoba [3]. Vulva predstavlja najčešće mesto bolesti, kod oko 65% ukupno obolelih [9]. Za razliku od EMPB vulve, penoskrotalna EMPB se javlja znatno ređe. U Sjedinjenim Američkim Državama u periodu od 1973. do 2002. godine opisano je svega 100 slučajeva [10]. Makroskopski lezije izgledaju kao jasno ograničeni eritematozni plakovi, koji svrbe, mogu da ulcerišu i krvare. S obzirom na kliničku sliku često se pogrešno dijagnostikuje kao ekcem, lihen sklerozus, kontaktni dermatitis, seboroični dermatits, gljivična infekcija ili, najčešće, psorijaza, što često dovodi do odlaganja postavljanja prave dijagnoze, upućivanja pogrešnom specijalisti i pogrešne terapije [4],[11]. Ukoliko lezije u regijama koje su bogate apokrinim žlezdama ne daju odgovor na prethodno ordiniranu terapiju, uvek u obzir treba uzeti EMPB [12].

U studiji naučnika sa Univerziteta Džon Hopkins u Baltimoru prosečna starost pacijenata sa penoskrotalnom EMPB je iznosila 73 godine (63-87) [13].

Da bi se postavila dijagnoza EMPB neophodan je patohistološki pregled biopsiranog materijala. Dijagnoza se potvrđuje prisustvom Pagetovih ćelija na rutinskom hematoksilin-eozin bojenju. Većina slučajeva EMPB predstavlja primarni adenokarcinom koji verovatno potiče od pluripotentnih ćelija iz bazalnog sloja epidermisa. Za razliku od primarne EMPB, sekundarna EMPB je povezana sa drugim anatomski bliskim malignitetima. Najveći broj maligniteta koji je povezan sa EMPB penisa i skrotuma jesu maligniteti genitourinarnog trakta (prostate i mokraćne bešike), kao i rektalni karcinom [14].

Prognoza lokalne EMPB je znatno bolja od invazivne, zato se i terapije razlikuju. U slučaju neinvazivne EMPB, terapija obuhvata nekoliko modaliteta lečenja: hiruršku resekciju, radioterapiju, topikalnu hemioterapiju, i fototerapiju. Najbolji vid terapije za neinvazivnu EMPB je svakako široka ekscizija lezije, a najveći broj autora preporučuje margine od 1 - 3cm u zdravo tkivo. S obzirom da se EMPB širi i van makroskopski uočljivih granica preporučuje se Mohsova mikrografska hirurgija koja ima niži stepen lokalnog recidiva bolesti (33% vs 23%). Disekcija pripadajućih limfnih nodusa je neophodna u slučaju njihovog zahvatanja. Profilaktička disekcija limfnih nodusa se ne preporučuje i nema nikakav benefit.

Kod pacijenata sa invazivnom EMPB hirurgija ne predstavlja kurativni tretman, pa je često adjuvantna hemio- i radioterapija neophodna. Citotoksični agensi 5-fluorouracil i Mitomicin C su efekasni kod neadekvatno ekscidiranih i uznapredovalih EMPB [15].

U studiji azijske grupe autora koja je obuhvatila ukupno 95 pacijenata lečenih od EMPB u periodu od 1993. do 2020. godine, petogodišnje preživljavanje pacijenata je iznosilo 79,3%, dok je ukupno desetogodišnje preživljavanje iznosilo 64,7%. Pacijenti sa sekundarnim oblikom EMPB, s obzirom na pridruženi drugi malignitet, su imali značajno kraće preživljavanje [16].

ZAKLJUČAK

Ekstramamarna Pegetova bolest predstavlja retku bolest koja zahvata kožu koja je bogata apokrinim žlezdama u regijama vulve, skrotuma, penisa i aksila. Pošto se bolest nalazi i izvan klinički vidljivih lezija pozitivne ivice resekcije su česte, a to predstavlja glavni faktor rizika za recidiv bolesti. Trenutno je terapija izbora široka lokalna ekscizija lezije ili Mohsova mikrografska hirurgija. Raritet ovog entiteta čini istraživanja koja za cilj imaju lečenje ove bolesti izuzetno teškim. Potrebne su znatno veće studije koje bi nam dale dalje smernice kako pristupiti pacijentima sa EMPB.