Duktalni karcinom in situ: aktuelni dijagnostički i terapijski pristupi

Razvoj metoda skrininga značajno je povećao učestalost dijagnostikovanja duktalnog karcinoma in situ (DCIS). Iako se odlikuje visokom stopom preživljavanja, DCIS predstvalja klinički izazovan entitet zbog svoje biološke heterogenosti i potencijala za progresiju u invazivni duktalni karcinom (IDC). Mamografija i dalje ostaje primarna dijagnostička metoda, pri čemu su mikrokalcifikacije najčešći nalaz. Lečenje je prvenstveno hirurško – lumpektomijom ili mastektomijom, u zavisnosti od proširenosti lezije. U slučajevima poštednih operacija preporučuje se adjuvantna radioterapija radi smanjenja rizika od lokalnog recidiva, dok se  hormonska  terapija (tamoksifen  i  inhibitori aromataze) primenjuje kod hormonski pozitivnih tumora. Disekcija aksilarnih limfnih čvorova ne sprovodi se rutinski, ali može biti indikovana u slučaju mikroinvazije. U novije vreme, aktivni nadzor razmatra se kao alternativa kod pacijentkinja niskog rizika, pri čemu su savremena istraživanja fokusirana na razvoj prognostičkih faktora za precizniju stratifikaciju rizika.

Ovaj rad pruža pregled savremenih multidisciplinarnih pristupa dijagnostike i lečenja DCIS-a, zasnovanih na najnovijim saznanjima iz naučne literature.

UVOD

Duktalni karcinom in situ (engl. ductal carcinoma in situ – DCIS) predstavlja neinvazivni oblik karcinoma dojke koji se karakteriše proliferacijom malignih epitelnih ćelija unutar duktalnog sistema, bez probijanja bazalne membrane i infiltracije okolnog tkiva [1]. Iako nema metastatski potencijal, DCIS se smatra prekursorom invazivnog duktalnog karcinoma (engl. invasive ductal carcinoma – IDC) [1]. Studije pokazuju da 25–60% nelečenih slučajeva DCIS-a može da progredira u IDC [2].

Sa sve učestalijom primenom poštednih operacija dojke (engl. breast-conserving surgery – BCS), raste i potreba za preciznom stratifikacijom lezija koje imaju veću šansu da recidiviraju ili progrediraju u IDC. U cilju zadovoljenja ove potrebe, razvijeni su novi klasifikacioni sistemi, koji se prvenstveno zasnivaju na nuklearnom gradusu i prisustvu nekroze [3]. Nekoliko studija je potvrdilo kliničku relevantnost ovog pristupa, pokazujući da su visok nuklearni gradus i/ili prisustvo nekroze (posebno komedo-nekroze) povezani sa većim rizikom od ranog nastanka lokalnog recidiva [4],[5].

Tokom poslednje decenije, stručne rasprave o najprikladnijem terapijskom pristupu DCIS-u su postale intenzivnije. Iako je hirurška resekcija uz adjuvantnu radioterapiju i dalje predstavlja standardnu terapijsku opciju, kontinuirano se vodi debata o tome da li se određene pacijentkinje, posebno one sa DCIS-om niskog gradusa i povoljnim biološkim karakteristikama, nepotrebno izlažu agresivnim modalitetima lečenja. U poslednje vreme aktivni nadzor se sve češće razmatra kao potencijalna opcija za ove pacijentkinje. Ipak, zbog potrebe za uravnoteženjem rizika od progresije i mogućnosti prekomernog lečenja indolentnih lezija, terapijski protokoli ostaju predmet stručnih debata [6].

Cilj ovog rada jeste da prikaže savremene dijagnostičke i terapijske pristupe DCIS-u, sa posebnim osvrtom na izazove u donošenju optimalnih kliničkih odluka.

DIJAGNOSTIKA

Anamneza i klinički pregled

Klinički pregled je obavezan pre započinjanja radiološke dijagnostike. U kontekstu naslednog rizika za DCIS, posebnu pažnju potrebno je posvetiti detaljnoj porodičnoj anamnezi. Nakon procene rizika, pacijentkinje se po potrebi upućuju na genetsko savetovanje. Nacionalna mreža za sveobuhvatnu borbu protiv raka (engl. The National Comprehensive Cancer Network – NCCN) preporučuje rutinsko testiranje ekspresije estrogenskih receptora radi određivanja potencijalne koristi od adjuvantne hormonske terapije, dok testiranje na progesteronske receptore ostaje opciono [6].

Mamografija

Tokom rane faze implementacije skrininga, incidencija DCIS-a je porasla za više od 500% [7]. Danas DCIS čini 20– 25% svih novodijagnostikovanih karcinoma dojke [8].

Mikrokalcifikacije predstavljaju najčešću mamografsku manifestaciju DCIS-a. Prema podacima Dershaw-a i sar., mamografijom se njihovo prisustvo detektuje u 98% slučajeva [9]. Slične nalaze izneli su i Stomper i sar., naglašavajući njihov karakterističan izgled [10]. U njihovoj studiji, kalcifikacije povezane sa DCIS-om opisane su kao pleomorfne, tipično grupisane i često raspoređene u linearne ili segmentne obrasce koji prate raspored mlečnih kanala. Ovi obrasci, karakteristični za maligne procese, pomažu u razlikovanju istih od kalcifikacija povezanih sa benignim promenama, koje su uglavnom okrugle i nasumično raspoređene [9],[10].

Još jedan ključni aspekt preoperativne procene DCIS-a jeste procena rasprostranjenosti mikrokalcifikacija. Iako mamografija može pružiti dragocene informacije o njihovom prisustvu, često potcenjuje veličinu same lezije, naročito kod DCIS-a niskog i srednjeg gradusa. U studijama koje su koristile samo standardne bilateralne mamografske projekcije (mediolateralne i kraniokaudalne), veličina lezije bila je potcenjena i do 2 cm [11]. Pored toga, peritumoralna inflamacija i/ili fibroza takođe mogu dovesti do pogrešnog tumačenja mamografskih nalaza usled prisustva periduktalnih masa sa mikrokalcifikacijama, čak i u odsustvu invazije [12]. Stoga mamografija sama po sebi nije dovoljna za procenu tumorske invazije bazalne membrane, što je inače ključna razlika između DCIS-a i IDC-a. Radi smanjenja rizika od potcenjivanja lezije i pogrešnog tumačenja peritumoralnih promena, preporučuje se rutinska primena mamografije sa uvećanjem i/ili kompresijom [13].

Magnetna rezonanca (MRI)

Morfološki obrasci maligniteta uočeni na MRI-u slični su onima nađenim mamografijom. Najčešći nalaz jeste nenodularno pojačanje signala, grupisano ili linearno, koje prati duktalnu distribuciju u dojci [13],[14].

Neke studije su pokazale da se osetljivost MRI-a za detekciju DCIS-a kreće u rasponu od 70–100% [15],[16]. Senzitivnost iste varira u zavisnosti od histološkog tipa tumora, pri čemu je viša kod tumora visokog gradusa. Iako MRI ima visoku senzitivnost, njena specifičnost je niža i kreće se od 37–75% [17]. Niska specifičnost i veća stopa lažno pozitivnih rezultata mogu se pripisati benignim lezijama koje takođe pokazuju pojačanje signala na MRI-u. Neke studije su pokazale povećanje specifičnosti kada se uzmu u obzir kinetika pojačanja, budući da maligne lezije obično pokazuju rano i brzo pojačanje signala [18].

Iako se MRI ne koristi rutinski kod svih pacijentkinja sa DCIS-om, ona može pružiti vredne informacije u preoperativnoj proceni rasprostranjenosti bolesti, kao i u detekciji istovremenih lezija u kontralateralnoj dojci.

Ultrazvuk

Na ultrazvuku se DCIS obično prikazuje kao hipoehogena lezija nepravilnog oblika i slabo definisanih ivica. Ove lezije obično ne pokazuju značajnu vaskularizaciju na Doppler-u, što pomaže u njihovom razlikovanju od IDC-a [19]. Ultrazvuk može igrati važnu ulogu u detekciji i proceni rasprostranjenosti DCIS-a kada su mamografski nalazi nejasni (npr. nekalcifikovane lezije, visoka gustina dojki). Yuan i sar. su pokazali da kombinacijom ove dve dijagnostičke metode dolazi do povećanja osetljivosti u detekciji DCIS-a za 10–15% [20].

Biopsija

Uprkos napretku u sferi dijagnostičkog imidžinga, konačna dijagnoza DCIS-a može se postaviti isključivo histopatološkom analizom uzoraka tkiva dobijenih biopsijom. Izbor metode biopsije zavisi od karakteristika same lezije, kao što su njena veličina, prisustvo mikrokalcifikacija i palpabilnost. Biopsiju treba izvoditi samo kada je indikovana, a na osnovu kliničkih i radioloških nalaza (BI-RADS 4–5), i nakon adekvatnog izbora metode [12].

Najčešće korišćene tehnike biopsije su biopsija iglom velikog promera (engl. core needle biopsy – CNB) i vakuum-asistirana biopsija (engl. vacuum-assisted biopsy – VAB), koje se izvode uz mamografsku, ultrazvučnu ili MRI navigaciju, u zavisnosti od vidljivosti same lezije [21],[22].

Stereotaksična CNB je standardni pristup za nepalpabilne mikrokalcifikacije otkrivene mamografijom, dok se biopsija vođena ultrazvukom preferira za sonografski vidljive lezije [22]. Kada perkutane metode nisu izvodljive ili ne obezbeđuju adekvatne uzorke, primenjuje se otvorena biopsija uz navođenje žicom, posebno kod difuznih ili duboko lociranih promena. Ova tehnika omogućava preciznu lokalizaciju i eksciziju sumnjivih lezija uz poštovanje onkoloških i estetskih principa [6].

Biopsija limfnog čvora stražara (engl. sentinel lymph node biopsy – SLNB)

Iako neki autori zagovaraju rutinsku SLNB kod pacijentkinja sa povećanim rizikom za IDC, drugi se protive ovom pristupu zbog niske učestalosti aksilarnih metastaza i visokih stopa preživljavanja kod pacijentkinja sa čistim DCIS-om (97–99%) [23]. NCCN preporučuje selektivnu primenu SLNB kod pacijentkinja koje su planirane za mastektomiju ili za BCS u regijama dojke koje bi mogle ugroziti normalnu limfnu drenažu aksile (npr. gornji spoljašnji kvadrant) [6]. U takvim slučajevima, SLNB treba razmotriti tokom primarne hirurške intervencije, jer se nakon mastektomije ne može izvesti. Zlatni standard za ovu proceduru jeste metoda dvostruke modalnosti, tj. upotreba radioaktivnog izotopa u kombinaciji sa metilenskim plavetnilom [24].

TERAPIJA

Poslednjih godina raste interesovanje za manje invazivne terapijske pristupe DCIS-u. Klinička ispitivanja kao što su LORIS, LORD i COMET istražuju aktivni nadzor kao alternativu hirurškom lečenju kod pažljivo odabranih pacijentkinja sa niskorizičnim oblicima bolesti [25],[26],[27]. Rani rezultati ovih studija ukazuju na terapijske ishode uporedive sa konvencionalnim načinom lečenja, barem na kratkoročnom nivou. Ipak, kod približno 20% pacijentkinja kod kojih je prvobitno dijagnostikovan niskorizični DCIS, nakon hirurške ekscizije je otkriven IDC [28]. Zbog toga, aktivni nadzor zahteva stroge kriterijume selekcije pacijentkinja i dosledno praćenje.

Radi bolje individualizacije lečenja, razvijeni su različiti prognostički alati koji pomažu u stratifikaciji rizika i donošenju adekvatnih terapijskih odluka. Među tradicionalnim alatima, Van Nuys prognostički indeks kombinuje veličinu tumora, širinu hirurške margine, nuklearni gradus i prisustvo komedo-nekroze, kako bi se procenio rizik od lokalnog recidiva i odredila optimalna strategija lečenja [29]. DCIS nomogram uključuje deset kliničko-patoloških faktora za preciznu procenu individualnog rizika od recidiva i donošenja odluka o radioterapiji, hormonskoj terapiji i adekvatnosti hirurških margina [30].

Sa napretkom molekularne onkologije, genomski testovi sve više nalaze primenu u kliničkoj praksi. Oncotype DX DCIS Score kvantifikuje desetogodišnji rizik od recidiva nakon BCS bez radioterapije, a na osnovu ekspresije 12 gena, i time pomaže u odlučivanju o potrebi za zračenjem [31]. Slično tome, test DCISionRT integriše molekularne biomarkere (npr. HER2, progesteronski receptori, Ki-67, p16) sa kliničkim podacima kako bi se procenila potencijalna korist od adjuvantne radioterapije. Prema nekim studijama, ovaj test menja terapijski plan kod više od 30% pacijentkinja. Navedeni alati dopunjuju tradicionalne kliničko-patološke parametre i imaju potencijal da unaprede personalizaciju lečenja, naročito u smislu izbegavanja prekomernog lečenja kod niskorizičnih slučajeva [32].

Prema smernicama NCCN, osnovni modaliteti lečenja DCIS-a su [6]:

• mastektomija,
• BCS (sa ili bez adjuvantne WBRT – engl. whole-breast radiotherapy),
• adjuvantna hormonska terapija.

Mastektomija

Studije ukazuju da se oko 95% pacijentkinja sa DCISom podvrgava hirurškom lečenju, pri čemu se kod jedne trećine sprovodi mastektomija [33]. Dugoročni rizik od lokalnog recidiva nakon mastektomije je veoma nizak i iznosi 1–2%, u poređenju sa 3–10% kod žena lečenih kombinacijom BCS i WBRT [6]. Važno je napomenuti da ova razlika u riziku od recidiva ne utiče na dugoročno preživljavanje (nakon 20 godina), koje ostaje visoko u obe grupe (97–99%) [34],[35].

Glavne indikacije za mastektomiju kod DCIS-a uključuju: (I) multifokalnost i/ili opsežnu rasprostranjenost lezije (u dva ili više kvadranata dojke), (II) visok nuklearni gradus, (III) nemogućnost postizanja čistih hirurških margina nakon BCS, (IV) starost ispod 40 godina, (V) prethodno zračenje dojke, i (VI) kontraindikacije za radioterapiju [6].

Savremena hirurgija dojke razvila se u pravcu estetski prihvatljivih pristupa, koji čuvaju estetski integritet dojke uz poštovanje onkoloških principa. Tehnike kao što su mastektomija sa očuvanjem kože i mastektomija sa očuvanjem bradavice zadovoljavaju ove kriterijume i danas predstavljaju zlatni standard kada je potrebna radikalna, ali tkivo-poštedna intervencija [6].

Uloga postmastektomijske radioterapije (engl. postmastectomy radiation therapy – PMRT) kod DCIS-a do danas ostaje kontroverzna i ograničena, jer ni u jednoj specifičnoj grupi pacijentkinja nije dokazan jasan klinički benefit. Samo mali broj visokorizičnih pacijentkinja (npr. sa opsežnom bolešću, tumorima visokog gradusa ili pozitivnim marginama) mogu biti podvrgnute PMRT [36].

BCS sa ili bez adjuvantne WBRT

Trenutno se oko 60–75% novodijagnostikovanih slučajeva DCIS-a leči BCS-om, sa ili bez WBRT [1],[33]. Prema smernicama NCCN-a, BCS je odgovarajući izbor kod unifokalnih lezija (ograničenih na jedan kvadrant dojke), kada se mogu postići negativne hirurške margine od najmanje 2 mm. Smernice takođe preporučuju adjuvantnu WBRT kada god je to izvodljivo. U određenim slučajevima, kao što su male (≤ 2,5 cm), niskogradusne lezije sa negativnim marginama (obično ≥ 2 mm), ili kada postoji kontraindikacija za radioterapiju, može se razmatrati samo BCS bez radioterapije [6].

Kombinacija BCS i WBRT je detaljno proučavana, a brojne kliničke studije su potvrdile njenu efikasnost i superiornost u odnosu na BCS bez WBRT. Tabela 1. prikazuje rezultate šest prospektivnih, randomizovanih studija koja su upoređivale stopu recidiva DCIS-a i IDC-a kod pacijentkinja lečenih isključivo BCS (kontrolna grupa) u odnosu na one koje su lečene BCS uz adjuvantnu WBRT (eksperimentalna grupa) [37],[38],[39],[40],[41],[42]. Rezultati dosledno pokazuju da kombinovani pristup vodi ka značajno nižim stopama recidiva, koje su u rasponu od 3,0–9,3%, naspram 7,0–19,2% u kontrolnim grupama.

Tabela 1. Tabelarni prikaz prospektivnih studija koje su upoređivale efikasnost BCS i WBRT (eksperimentalna grupa) naspram BCS bez WBRT (kontrolna grupa) [37-42]

Neke studije su takođe ispitivale i dugoročno preživljavanje pacijentkinja sa DCIS-om koje su lečene isključivo BCS-om naspram onih koje su lečene BCS uz WBRT. Stope preživljavanja ostale su veoma visoke u obe grupe (97–99%) bez značajnih razlika između istih [41],[42]. Dakle, iako adjuvantna WBRT smanjuje rizik od lokalnog recidiva, ona ne utiče na samo preživljavanje, koje ostaje podjednako visoko u oba slučaja.

Hirurške margine

Hirurške margine se naširoko smatraju najvažnijim aspektom patohistološke analize tkivnih uzoraka nakon hirurške ekscizije DCIS-a. Do sada nije postignut profesionalni konsenzus po ovom pitanju, verovatno zbog kontradiktornih rezultata različitih studija. Retrospektivna studija koja je obuhvatila 445 pacijentkinja podvrgnutih BCS zbog čistog DCIS-a potvrdila je da širina hirurških margina ostaje najznačajniji nezavisni prediktor pojave lokalnog recidiva [43]. Meta-analiza koju su objavili Dunne i sar. 2009. godine potvrdila je da su pacijentkinje sa negativnim hirurškim marginama (nakon BCS i adjuvantne WBRT) imale za 64% manji rizik od pojave recidiva u poređenju sa onima sa pozitivnim marginama [44]. Ista studija je takođe pokazala da su margine < 2 mm povezane sa značajno većim rizikom od recidiva nego margine > 2 mm, iako nije utvrđena statistički značajna razlika u stopama recidiva između margina ≤ 5 mm i onih od tačno 2 mm [44]. Aktuelne smerinice koje su zajednički objavili Udruženje onkoloških hirurga (engl. Society of Surgical Oncology – SSO), Američko udruženje radijacionih onkologa (engl. American Society for Radiation Oncology – ASTRO) i Američko udruženje kliničkih onkologa (engl. American Society of Clinical Oncology – ASCO) preporučuju eksciziju DCIS-a sa marginama od minimum 2 mm, uz adjuvantnu WBRT radi minimizacije rizika od nastanka lokalnog recidiva [45].

Ubrzana parcijalna iradijacija dojke (engl. accelerated partial breast irradiation – APBI)

APBIpredstavlja skraćeni oblik radioterapije koji cilja samo deo dojke gde se nalazila tumorska lezija. Ovaj pristup smanjuje izloženost zdravog tkiva zračenju, skraćuje trajanje terapije i može doprineti očuvanju kvaliteta života pacijentkinje bez ugrožavanja onkološke bezbednosti [6].

Prema ASTRO smernicama, kandidatkinje za APBI su pacijentkinje sa DCIS-om otkrivenim skriningom, veličine tumora ≤ 2,5 cm, gradusa I–II, sa hirurškim marginama ≥ 3 mm [45].

Četiri prospektivne studije su pokazale da je APBI efikasan kao i WBRT u postizanju lokalne kontrole bolesti, uz isti profil toksičnosti, ali povoljniji kozmetički ishod [46],[47],[48],[49].

Radioterapijski “boost”

Radioterapijski “boost” predstavlja dodatnu, lokalizovanu dozu zračenja koja se primenjuje na mesto tumora nakon WBRT [50]. Ovaj pristup se preporučuje pacijentkinjama sa negativnim hirurškim marginama i povećanim biološkim rizikom (tumori visokog gradusa, prisustvo komedo nekroze, ili mlađa životna dob). Studije su pokazale da ovaj pristup može da dovede do značajnog smanjenja rizika od lokalnog recidiva – i do 27% [50].

Hormonska terapija

Adjuvantna hormonska terapija je indikovana kod pacijentkinja sa DCIS-om pozitivnim na estrogenske i/ili progesteronske receptore, a nakon široke lokalne ekscizije tumora, sa ili bez primene adjuvantne radioterapije.

Za ovu svrhu koriste se dve glavne grupe lekova [6]:

• selektivni modulatori estrogenskih receptora (tamoksifen),
• inhibitori aromataze (anastrozol).

Tamoksifen je selektivni modulator estrogenskih receptora koji se primenjuje u standardnoj dozi od 20 mg dnevno tokom pet godina. Deluje tako što blokira estrogenske receptore u tkivu dojke, sprečavajući hormonski stimulisanu proliferaciju tumorskih ćelija [51]. Njegova efikasnost u smanjenju rizika od lokalnog recidiva ispitivana je u nekoliko velikih kliničkih studija (Tabela 2) [37],[40],[41]. Studija NSABP B-24 je pokazala da je tamoksifen, u poređenju sa placebom, smanjio stopu recidiva DCIS-a u periodu od 10 godina sa 7,2% na 5,6% [41]. Ukupno preživljavanje nije se značajno razlikovalo između grupa. Slični rezultati prijavljeni su i u drugim studijama koje su se bavile ovom problematikom [37],[40].

37],[40],[41]">Tabela 2. Tabelarni prikaz prospektivnih studija koje su upoređivale efikasnost BCS, WBRT i tamoksifena (eksperimentalna grupa) naspram BCS, WBRT i placebo (kontrolna grupa) [37],[40],[41]

Anastrozol, inhibitor aromataze, smanjuje nivoe sistemskog estrogena inhibirajući konverziju androgena u estradiol. Obično se propisuje u dozi od 1 mg dnevno tokom pet godina [51].

Studije koje su upoređivale efikasnost tamoksifena i anastrozola, uključujući NSABP B-35 i IBIS-II studiju, pokazale su sličnu efikasnost u prevenciji recidiva (Tabela 3) [51],[52]. Iako je ukupna učestalost neželjenih efekata bila slična, njihovi profili neželjenih efekata su se razlikovali – frakture su bile češće kod anastrozola, dok su vazomotorni simptomi i troboze bile češće kod tamoksifena.

51],[52]">Tabela 3. Tabelarni prikaz prospektivnih studija koje su upoređivale efikasnost BCS, WBRT i anastrozola (eksperimentalna grupa) naspram BCS, WBRT i tamoksifena (kontrolna grupa) [51],[52]

51],[52]" width="2047" height="352">

Zaključno, i tamoksifen i anastrozol imaju značajnu ulogu u prevenciji recidiva DCIS-a. Izbor samog agensa treba individualizovati u skladu sa karakteristikama pacijentkinje, uključujući njen menopauzalni status i podnošljivost potencijalnih neželjenih efekata. Tamoksifen je terapijski izbor kod premenopauzalnih žena, dok se primena anastrozola može razmotriti kod postmenopauzalnih žena, s obzirom na sličnu efikasnost, ali drugačiji profil toksičnosti.

ZAKLJUČAK

Uprkos generalno povoljnoj prognozi, DCIS zahteva pažljiv i promišljen dijagnostički i terapijski pristup. Kombinacija BCS i adjuvantne WBRT ostaje najpouzdanija strategija za smanjenje rizika od nastanka lokalnog recidiva, dok dodatak hormonske terapije i radioterapijskog “boosta” može dodatno poboljšati ishod lečenja, naročito kod mlađih pacijentkinja. Kod pažljivo odabranih pacijentkinja sa niskim rizikom, APBI se može razmatrati kao efikasna alternativa WBRT, pružajući uporedivu onkološku sigurnost uz povoljniji estetski rezultat.

Iako aktivni nadzor još uvek nije deo standardne kliničke prakse, ohrabrujući rezultati nedavnih studija ukazuju na njegov mogući značaj u zbrinjavanju pažljivo selektovanih pacijentkinja, pod uslovom da su primenjeni strogi kriterijumi selekcije.

Lečenje DCIS-a treba biti individualizovano i vođeno kombinacijom kliničkih, radioloških i patoloških faktora, uz aktivno učešće pacijentkinje u procesu zajedničkog donošenja odluka.

Buduća istraživanja treba da budu usmerena na validaciju molekularnih markera koji mogu pouzdano razlikovati indolentne od agresivnih oblika DCIS-a, čime bi se popravilo personalizovano lečenje, uz očuvanje kvaliteta života.