Starenje kao modulator patofiziologije multiple skleroze

Populacija starijih pacijenata sa multiplom sklerozom se značajno povećava, uključujući osobe sa kasnim (nakon 50. godine) i veoma kasnim (nakon 60. godine) početkom bolesti. Starenje moduliše imunski i nervni sistem, doprinoseći transformaciji kliničkog toka u progresivni obrazac i povećanju rizika za razvoj progresije bolesti nezavisno od relapsa (PIRA). Takođe, multipla skleroza sa početkom u kasnijem životnom dobu karakteriše se češćim progresivnim fenotipom, manjom pojavom inflamatornih relapsa i kraćim vremenom do ostvarivanja invaliditeta. Starenje imunskog sistema (imunosenescencija) dovodi do sužavanja raznovrsnosti T-ćelijskog receptorskog repertoara, promena u broju i funkciji CD4+ i CD8+ T-limfocita, kao i do disbalansa u odnosu efektorskih i regulatornih T-limfocita. Na nivou centralnog nervnog sistema starenje doprinosi neurodegeneraciji kroz povećanu degeneraciju oligodendrocita, disfunkciju mikroglije, akumulaciju gvožđa, oksidativni stres, disfunkciju mitohondrija i smanjenje neuroprotektivnih mehanizama. Smanjena proliferacija i diferencijacija neuralnih stem ćelija, kao i strukturne i funkcionalne promene glutamatnih receptora, prevashodno N-metil-D-aspartat receptora, dodatno kompromituju neuroprotektivne i reparativne mehanizme. Razumevanje interakcija starenja i patofizioloških mehanizama multiple skleroze ključno je za razvoj ciljanih terapijskih strategija za sve brojniju populaciju starijih pacijenata sa multiplom sklerozom. Cilj ovog rada je da, kroz integrativni pregled dostupne literature, sagleda ulogu procesa starenja u modulaciji ključnih patofizioloških mehanizama multiple skleroze.

UVOD

Prema podacima Internacionalne federacije za multiplu sklerozu od 2,8 miliona ljudi koji boluju od multiple skleroze, 1 od 10 osoba ima 65 godina i više. Multipla skleroza je bolest koja može trajati decenijama i većina ovih starijih bolesnika ima multiplu sklerozu duže od 20 godina [1]. Početak multiple skleroze je najčešće između 20. i 40. godine života, a relapsno-remitentni oblik bolesti pogađa oko 85% bolesnika [2]. Primarno-progresivna i sekundarno progresivna multipla skleroza počinju u sličnim godinama života tj. oko 45. godine i karakterišu se razvojem koji dovodi do akumulacije invaliditeta u sličnom vremenskom periodu [3],[4]. Pokazano je da početni oblik bolesti, bilo da je reč o relapsno-remitentnom ili primarno-progresivnom obliku, zapravo ne utiče značajno na uzrast u kome dolazi do ostvarivanja ključnih faza invaliditeta [4]. Poslednjih decenija incidencija kasnog početka multiple skleroze tj. početka bolesti nakon 50. godine života se značajno povećala [5]. Takođe, uočeno je i značajno povećanje incidencije veoma kasnog početka multiple skleroze tj. nakon 60. godine života [6],[7]. Kod pacijenata sa kasnim početkom multiple skleroze češće se javljao progresivni tok bolesti od samog početka [5].

Hronološko starenje predstavlja fiziološki proces, koji ima svoje reperkusije kako na centralni nervni sistem (CNS), tako i na imunski sistem. S druge strane, hronični inflamatorni proces i neurodegeneracija, koji su povezani sa multiplom sklerozom doprinose ubrzanom procesu biološkog starenja CNS [8]. Starenje imunskog sistema (imunosenescencija) pogađa kako urođeni tako i adaptivni imunski sistem. Posledice su brojne počevši od smanjenog imunološkog nadzora nad ćelijama koje su oštećene ili stare, preko promena u zastupljenosti i funkciji ćelija urođene imunosti, pa do izrazitih promena u T-ćelijskom kompartmanu [9],[10].

Poslednjih godina uveden je koncept „progresije nezavisno od relapsne aktivnosti“ (engl. progression independent of relapse activity, PIRA), koji se odnosi na akumulaciju invaliditeta, bez prethodnog akutnog pogoršanja bolesti i koji ukazuje na neurodegeneraciju koja postoji nezavisno od zapaljenskog procesa u multiploj sklerozi [11]. U studiji Tur et al. (2022.) pokazano je da je stariji uzrast prilikom prvog napada bio u korelaciji sa većim rizikom od razvoja PIRA. Preciznije, rizik od razvoja PIRA se povećavao za 43% za svaku deceniju starosti više prilikom prvog napada [11]. Proces starenja povećava vulnerabilnost neurona, doprinosi akumulaciji oštećenja nervnog tkiva i istovremeno smanjuje njegovu funkcionalnu rezilijentnost i reparativni potencijal [12].

Cilj ovog rada je da, kroz integrativni pregled dostupne literature, sagleda ulogu procesa starenja u modulaciji ključnih patofizioloških mehanizama multiple skleroze.

UTICAJ STARENJA NA REMODELOVANJE IMUNSKOG SISTEMA

Imunosenescencija predstavlja starenjem uslovljene strukturne i funkcionalne promene imunskog sistema, koje dovode do poremećaja njegove efikasnosti [13]. Starenje dovodi do promena u broju i funkciji imunskih ćelija, oslabljenog adaptivnog imunskog odgovora, održavanja niskostepene inflamacije i metaboličkih promena u imunskom sistemu [9],[13].

Starenjem uslovljena involucija timusa, dovodi do progresivnog sužavanja perifernog repertoara naivnih T-limfocita. Ovaj deficit se delimično kompenzuje pojačanom homeostatskom proliferacijom i klonalnom ekspanzijom postojećih T-ćelijskih populacija, što rezultuje relativnom ekspanzijom memorijskog T-ćelijskog pula. Takvo remodelovanje adaptivnog imunskog sistema ima za posledicu smanjenu imunološku plastičnost i narušenu sposobnost generisanja efikasnih odgovora na nove ili tumorske antigene [14]. Homeostatska proliferacija i antigen-zavisna klonalna ekspanzija postojećih T-ćelijskih populacija predstavljaju mehanizme koji mogu omogućiti preživljavanje i ekspanziju autoreaktivnih T-ćelijskih klonova. Starenjem uslovljeno sužavanje raznovrsnosti T-ćelijskog receptorskog repertoara dovodi do narušene efikasnosti imunskog sistema i oslabljenih reparativnih mehanizama, čime se stvara okruženje pogodno za egzacerbaciju patološkog procesa i progresiju bolesti [15]. Pokazano je da starenje dovodi do značajnih promena u broju i funkciji CD4⁺ i CD8⁺ T-limfocita, pri čemu su ove promene izraženije u populaciji CD8⁺ T-ćelija, kako kod ljudi tako i u animalnim modelima [16],[17]. Takođe, starenjem dolazi do povećanja broja regulatornih T-ćelija kod ljudi [18], a sličan trend zabeležen je i u animalnim modelima multiple skleroze [19],[20]. Funkcionalna aktivnost regulatornih T-ćelija ostaje nepromenjena ili je čak povećana starenjem kod ljudi [18]. Međutim, rezultati studija na životinjama sugerišu da je moguće da akumulacija perifernih regulatornih T-ćelija (CD4⁺FoxP3⁺) odlaže početak bolesti kod starih jedinki, dok nakon njenog nastanka smanjena migracija ovih ćelija u CNS onemogućuje adekvatnu kontrolu progresivnog toka bolesti [20]. Kod starih miševa sa indukovanim animalnim modelom multiple skleroze uočena je izraženija plastičnost regulatornih T-limfocita (CD4⁺FoxP3⁺), koja se ogleda u ko-ekspresiji interferona (IFN)-γ i /ili interleukina (IL)-17 sa FoxP3, u poređenju sa mladim jedinkama [20]. Ovakva plastičnost regulatornih T-limfocita kod starih jedinki može dovesti do smanjenja njihove supresivne funkcije i posledičnog pojačavanja patoloških procesa u CNS-u. Pored toga, izražen disbalans između efektorskih i regulatornih T-ćelija može imati značajan uticaj na klinički tok multiple skleroze kod starijih bolesnika [18],[20]. Ključni aspekti fiziološkog starenja T-limfocita prisutni su i kod pacijenata sa multiplom sklerozom [21],[22]. Međutim, u studiji sprovedenoj na pacijentima sa multiplom sklerozom koji nisu prethodno dobijali imunomodulatornu terapiju, uočeno je značajno povećanje zastupljenosti aktiviranih i citotoksičnih CD4⁺ T-limfocita, posebno kod pacijenata starijih od 60 godina [21]. Akumulacija citotoksičnih CD4⁺ T-limfocita u starijoj populaciji bolesnika sa multiplom sklerozom može predstavljati važan patofiziološki mehanizam, imajući u vidu njihovu sposobnost da direktno oštećuju ćelije CNS-a i doprinose neurodegenerativnim procesima.

Sekretorni fenotip povezan sa senescencijom (engl. senescence-associated secretory phenotype, SASP) obuhvata skup funkcionalnih promena senescentnih ćelija, koje se manifestuju razvojem proinflamatornog fenotipa i povećanim oslobađanjem citokina, hemokina i drugih medijatora inflamacije [23]. U demijelinizovanim lezijama utvrđeno je povećanje ćelijske senescencije u mikroglijalnim ćelijama, koje je koreliralo sa smanjenim kapacitetom remijelinizacije kod starih miševa. Analiza SASP pokazala je povišenu koncentraciju hemokina C-C motiv ligand 11 (CCL11), poznatog i kao eotaksin-1 u lezijama starih jedinki, što je dovedeno u vezu sa narušenom maturacijom oligodendrocita [24]. Ovi nalazi sugerišu da bi ciljanje SASP faktora, poput eotaksina-1, naročito kod starijih bolesnika, moglo predstavljati potencijalni terapijski pristup za poboljšanje remijelinizacije u multiploj sklerozi.

ULOGA STARENJA U NEURODEGENERATIVNIM PROCESIMA MULTIPLE SKLEROZE

Starenje je glavni faktor rizika za većinu neurodegenerativnih bolesti i predstavlja jedan od ključnih bioloških procesa koji modulišu neurodegenerativne mehanizme u multiploj sklerozi. Mehanizmi kojima starenje potencijalno doprinosi neurodegeneraciji uključuju genomsku nestabilnost, skraćenje telomera, epigenetske promene, poremećenu homeostazu proteina, disfunkciju mitohondrija, ćelijsku senescenciju, poremećenu regulaciju nutrijentne signalizacije, iscrpljenost matičnih ćelija i izmenjenu intercelularnu komunikaciju [25],[26]. Hronični inflamatorni proces u multiploj sklerozi, u kombinaciji sa kompromitovanom remijelinizacijom, doprinosi aksonalnoj degeneraciji, progresivnoj atrofiji CNS-a i egzacerbaciji kliničke manifestacije bolesti [27].

Multipla skleroza sa kasnim početkom karakteriše se češćim progresivnim fenotipom, manjom pojavom inflamatornih relapsa i kraćim vremenom do ostvarivanja invaliditeta [8],[28]. Kod pacijenata kod kojih bolest započinje u mlađem životnom dobu, pokazano je da sa starenjem dolazi do smanjenja inflamatorne aktivnosti u CNS-u, nezavisno od dužine trajanja bolesti, što se klinički manifestuje redukcijom učestalosti relapsa [29]. Nasuprot tome, demijelinizacija i neurodegenerativni procesi postaju izraženiji sa starenjem bolesnika [8],[30].

Veća životna dob u trenutku prvog kliničkog ispoljavanja multiple skleroze povezuje se sa povećanom verovatnoćom razvoja PIRA, što ukazuje na značajnu ulogu starenja u oblikovanju toka bolesti [31]. Savremena istraživanja pokazuju da se progresija bolesti može detektovati već u najranijim fazama multiple skleroze, pri čemu inflamatorni i neurodegenerativni mehanizmi funkcionišu kao deo jedinstvenog patofiziološkog kontinuuma u okviru kojeg se i pogoršanje vezano za relaps (engl. relapse-associated worsening, RAW) i PIRA javljaju od samog početka bolesti, dok starenje predstavlja jedan od ključnih modulatora kliničkog fenotipa bolesti [11],[31].

Istraživanja na starim pacovima pokazuju da tokom starenja CNS-a dolazi do povećane degeneracije oligodendrocita i njihovih prekursora, što rezultuje gubitkom mijelina i sekundarno doprinosi razvoju aksonalne degeneracije [32]. Jedna od najizraženijih promena u oligodendrocitima povezanim sa starenjem jeste akumulacija oštećenja DNK, kojoj u značajnoj meri doprinose njihovi visoki metabolički zahtevi [33]. Ovi procesi dovode do smanjene sposobnosti remijelinizacije, čime se u multiploj sklerozi, naročito kod starijih bolesnika, dodatno pospešuje progresija neurodegenerativnih promena i akumulacija invaliditeta.

UTICAJ STARENJA NA AKTIVACIONI STATUS I FUNKCIONALNU DINAMIKU MIKROGLIJE U MULTIPLOJ SKLEROZI

Starenje moduliše aktivaciju i zastupljenost mikroglije, posebno u području oko plaka kod pacijenata sa multiplom sklerozom [34]. Proces starenja utiče kako na strukturne, tako i na funkcionalne karakteristike mikroglije. Studije na životinjskim modelima ukazuju da mikroglijalne ćelije sa starenjem zadobijaju hronično aktivirani fenotip, praćen smanjenjem njihove fagocitne sposobnosti [35],[36]. Pored toga, starenje kompromituje i njihovu ulogu u imunološkom nadzoru mikrookruženja, dovodeći do smanjene dinamičnosti i gubitka razgranatog morfološkog fenotipa [37]. Ove starenjem uslovljene morfološke i funkcionalne promene mikroglije, koje obuhvataju perzistentnu niskostpenu aktivaciju uz istovremenu fagocitnu disfunkciju, mogu predstavljati jedan od ključnih mehanizama koji su u osnovi PIRA, doprinoseći degeneraciji aksona u odsustvu izraženog akutnog inflamatornog procesa.

Fiziološko starenje dovodi do akumulacije gvožđa u mikroglijalnim ćelijama. Takođe, kod pacijenata sa multiplom sklerozom, demijelinizacija oslobađa gvožđe iz oštećenih oligodendrocita i mijelina, koje potom preuzimaju mikroglijalne ćelije i makrofage. Posledično, dolazi do akumuliranja gvožđa u mikroglijalnim ćelijama, posebno na ivicama hronično aktivnih lezija. Ovo taloženje gvožđa povezuje se sa proinflamatornim fenotipom mikroglije, kao i povećanom sintezom slobodnih radikala kiseonika, što doprinosi hroničnoj neuroinflamaciji i progresivnoj neurodegeneraciji kod starijih bolesnika sa multiplom sklerozom [38].

STARENJEM USLOVLJENE PROMENE REPARATIVNIH MEHANIZAMA U MULTIPLOJ SKLEROZI

Patofiziološki mehanizmi koji su u osnovi PIRA povezuju se sa kompartmentalizacijom inflamatornog procesa unutar CNS-a, uz smanjeno učešće perifernih limfocita, kao i sa poremećajem reparativnih mehanizama [39]. Početak progresivnog toka bolesti korelira sa starenjem uslovljenim smanjenjem remijelinizacionog kapaciteta [40]. Kumulativno delovanje prethodno već opisanih mehanizama poput povećane degeneracije oligodendrocita, oksidativnog stresa, akumulacije gvožđa i mikroglijalne disfunkcije značajno ograničava remijelinizacioni kapacitet CNS-a u uslovima starenja. Pokazano je da se sa starenjem kod miševa smanjuje sposobnost neuralnih stem i progenitorskih ćelija da proliferišu i diferentuju, pri čemu epigenetske promene na nivou promotorskih regiona dovode do nishodne regulacije gena odgovornih za ove procese [41].

Starenje dovodi do strukturnih i funkcionalnih alteracija jonskih glutamatnih receptora, što je posebno izraženo kod N-metil-D-aspartat receptora (NMDAR), koji su eksprimirani kako na neuronima, tako i na ćelijama imunskog sistema [42],[43]. S druge strane, kod pacijenata sa multiplom sklerozom pokazano je značajno povećanje nivoa glutamata [44]. U uslovima povišene koncentracije glutamata i starenjem izmenjene NMDAR signalizacije, može doći do slabljenja neuroprotektivnih mehanizama i povećanja rizika od glutamatom posredovane ekscitotoksičnosti. Primenom NMDAR antagonista u animalnom modelu multiple skleroze ostvaren je izraženiji terapijski efekat kod starih u odnosu na mlade jedinke, kako u pogledu kliničke slike, tako i u pogledu parametara oksidativnog stresa i antioksidativne zaštite moždanog tkiva [45].

Od neprocenjivog značaja je fokusiranje budućih istraživanja na razvoj terapijskih strategija usmerenih na delimičnu restauraciju remijelinizacionog kapaciteta kod starijih bolesnika sa multiplom sklerozom. Potencijalni pristupi obuhvataju farmakološku modulaciju SASP profila i aktivnosti mikroglije u cilju stvaranja pro-regenerativnog mikrookruženja [24], primenu lekova koji utiču na funkciju mitohondrija i smanjuju oksidativni stres u oligodendrocitima i njihovim prekursorima [46], korišćenje molekula koji podstiču proliferaciju i diferencijaciju neuralnih stem i progenitorskih ćelija [47], kao i ciljanje glutamatne signalizacije, uključujući upotrebu NMDAR antagonista [45], u selektovanim podgrupama starijih bolesnika. Ovakvi pristupi mogli bi da doprinesu očuvanju rezidualnog reparativnog potencijala CNS-a i uspore akumulaciju invaliditeta, a njihovu efikasnost i bezbednost trebalo bi sistematski ispitati u kliničkim studijama koje eksplicitno uključuju stariju populaciju bolesnika.

ZAKLJUČAK

Poslednje dve decenije beleži se porast broja starijih pacijenata sa multiplom sklerozom, uključujući one kod kojih je bolest započela u mlađem životnom dobu (20-40 godina), kao i one sa kasnim početkom bolesti nakon 50. godine života. Proces starenja dovodi do značajnih promena imunskog i nervnog sistema, koje interaguju sa autoimunskim mehanizmom oštećenja CNS-a tokom multiple skleroze i doprinose transformaciji kliničkog toka u progresivni obrazac. Tokom vremena patofiziologija bolesti evoluira od aktivnih inflamatornih lezija ka hronično aktivnim, sporo ekspanzivnim lezijama koje karakteriše proinflamatorna mikroglija. Razumevanje uticaja starenja na molekularne i ćelijske mehanizme koji pokreću i održavaju bolest ključno je za primenu ciljanih terapija kod starijih bolesnika. Ova populacija bi trebalo da bude uključena u kliničke studije novih lekova, posebno onih koji modulišu aktivaciju mikroglije, poboljšavaju funkciju mitohondrija, pospešuju neuroprotekciju i remijelinizaciju ili antagonizuju NMDAR.