Koštana transplantacija u ortopedskoj hirurgiji

Osteoni su osnovne jedinice koštanog tkiva. Četiri tipa koštanih ćelija su odgovorna za izgradnju koštanog matriksa, njegovo održavanje i remodelaciju kosti. To su osteoprogenitorske ćelije, osteoblasti, osteociti i osteoklasti. Glavna uloga kosti je u izgradnji skeleta koji pruža potporu, omogućava održavanje stalnog telesnog oblika i kretanje, što se ustvari postiže složenim sistemom poluga na koje deluju mišićne sile u tačkama pripojišta.

Nastanak preloma dovodi do procesa zapaljenja, zarastanja, te remodelovanja koji može vratiti povređenu kost u njeno prvobitno stanje. U današnje vreme sve češće se suočavamo sa defektima različite veličine i etiologije, koji povećavaju potrebu za usavšavanjem koštane transplantacije. Ova procedura podrazumeva hiruršku tehniku kojom se postavlja nova kost ili odgovarajuća zamena na mesto između ili oko prelomljenih fragmenata ili u predelu defekta kako bi se potpomoglo zarastanje kosti.

Koštana transplantacija je moguća jer koštano tkivo, za razliku od većine drugih, ima sposobnost da se u potpunosti regeneriše ukoliko mu se obezbede adekvatni uslovi i prostor u koji će prorasti. Osnovni biološki mehanizmi koji opravdavaju i objašnjavaju princip funkcionisanja i upotrebe koštane transplantacije su osteokondukcija, osteoindukcija i osteogeneza, ali se takođe govori i o pojmu osteopromocije.

Autogeni transplantati predstavljaju „zlatni standard“, ali usled povećane potrebe danas se prevashodno koriste alotransplantati iz koštane banke, dok se sve više teži razvoju sintetskih zamena, čija bi aplikacija bila moguća i minimalno invazivnim tehnikama.

UVOD

Savremena ortopedija sve češće se susreće sa problemom zbrinjavanja koštanih defekata različitih veličina i etiologije. Oni nastaju na više načina, te se viđaju kao defekti kod brojnih tumorima sličnih lezija, posle resekcija delova kosti zbog benignih ili malignih tumora i kao posledica traumatskog gubitka kosti, odnosno opsežnih resekcija kod post-traumatskih osteomijelitisa. Osnovni cilj u lečenju ovih stanja jeste očuvanje ekstremiteta, te uspostavljanje najvišeg mogućeg stepena funkcionalnosti [1].

U literaturi su opisane različite metode nadoknade koštanih defekata.Jedna od najduže poznatih i najviše primenjivanih je metoda koštane transplatacije [2]. Koštano tkivo je, zbog svojih karakterisitika, veoma pogodno za transplantaciju, te ne čudi podatak da je ovo tkivo drugo najčešće transplantirano u SAD [3]. Sa razvojem disciplina koje povećavaju bezbednost i uspešnost lečenja (pre svega prevencije transmisivnih bolesti i unapređenja tkivne podudarnosti) ova metoda posebno dobija na značaju, naročito imajući u vidu da alternativne metode (metoda koštanog transporta po Ilizarovu, aloplastične procedure) imaju svoja ograničenja, pre svega nemogućnost da se primene na svim segmentima skeleta, kao i nepodesnost za lečenje mlađih pacijenata [4].

Koštana transplatacija podrazumeva hiruršku proceduru kojom se postavlja nova kost ili drugi materijal na mesto između ili oko fragmenata polomljene kosti ili u predelu defekta sa ciljem da se potpomogne njeno zarastanje, odnosno prerastanje. Koštanim transplantatom se zamenjuje nedostajuća kost upotrebom materijala iz tela samog pacijenta, prirodnim kadaveričnim ili alotransplantatom, ali i veštačkom, sintetskom ili prirodnom zamenom za kost [5]. Koristi se u lečenju preloma koji su kompleksni, predstavljaju značajan rizik za život pacijenta ili preloma koji ne uspevaju pravilno da zarastu [6]. Takođe, svoju primenu nalazi i kod nadoknade defekata kostiju nastalih usled kongenitalnih deformacija, traumatskih povreda ili resekcija delova kosti zbog raznih vrsta tumora ili koštanih infekcija. Važno je napomenuti da su metode koštane transplantacije, osim kod ortopedskih hirurga, u upotrebi i u neurohirurgiji, stomatologiji, oralnoj i maksilofacijalnoj hirurgiji [7].

BIOLOGIJA KOŠTANOG TKIVA

Koštano tkivo je specijalizovano vezivno tkivo, koje se sastoji iz ćelija i vanćelijskog matriksa. Izrazitu čvrstinu i tvrdoću koštanom tkivu daje specifična struktura vanćelijskog matriksa koji sadrži visok procenat minerala. Matriks je primarno sastavljen od proteina kolagena, koji čini organski deo, i neorganskog dela sačinjenog od kristala sličnih hidroksiapatitu, koji pored kalcijuma i fosfata sadrži i depozite karbonata, natrijum citrata i magnezijuma [8],[9]. Glavna uloga kosti je u izgradnji skeleta koji pruža potporu, omogućava održavanje stalnog telesnog oblika i kretanje, jer je skelet ustvari složeni sistem poluga na koji deluju mišićne sile u tačkama pripojišta [7],[9],[10].

Četiri tipa koštanih ćelija se nalaze unutar i oko ovog matriksa. Zajedno, ova četiri tipa ćelija su odgovorna za izgradnju koštanog matriksa, njegovo održavanje i remodelovanje kosti ukoliko je potrebno. Četiri tipa ćelija su: (1) osteoprogenitorske ćelije koje oblažu koštane površine i imaju sposobnost diferencijacije u osteoblaste; (2) osteoblasti koji stvaraju koštani matriks; (3) osteociti, zrele koštane ćelije okružene koštanim tkivom, koje učestvuju u signalnim putevima koštane homeostaze; i (4) osteoklasti, ćelije koje resorbuju kost i uklanjaju koštano tkivo [7],[10],[11],[12],[13].

KOŠTANA TRANSPLANTACIJA I BIOLOŠKI MEHANIZMI

Koštana transplantacija je moguća jer koštano tkivo, za razliku od većine drugih tkiva, ima sposobnost da se u potpunosti regeneriše ukoliko mu se obezbedi prostor u koji će prorasti. Kako izvorna kost raste, ona će vremenom u potpunosti zameniti transplantirani materijal, rezultirajući potpuno integrisanim delom nove kosti. Osnovni biološki mehanizmi koji opravdavaju i objašnjavaju princip funkcionisanja i upotrebe koštane transplantacije su osteokondukcija, osteoindukcija i osteogeneza, ali se takođe, govori i o pojmu osteopromocije.

Osteokondukcija je sposobnost koštanog grafta da služi kao potporna struktura za prorastanje krvnih sudova i nove kosti koja potiče od matične loze kosti [14]. Osteoblasti sa ivica defekta na koji se stavlja transplantat koriste taj materijal kao osnovu na koju će se širiti i stvarati novu kost. Osnovni uslov neophodan za koštani transplantat je da poseduje osobinu osteokonduktivnosti [3],[15],[16].

Osteoindukcija uključuje stimulaciju osteoprogenitornih ćelija da se diferenciraju u osteoblaste koji zatim otpočinju formiranje nove kosti. Najčešće izučavani osteoinduktivni ćelijski medijatori su koštani morfogenetički proteini (BMPs). Koštani transplantat koji je kako osteokonduktivan tako i osteoinduktivan neće služiti samo kao potpora za već postojeće osteoblaste, već će pokrenuti i formiranje novih osteoblasta, teoretski dovodeći do brže integracije grafta [3],[15],[16].

Osteopromocija podrazumeva povećanje osteoinduktivnosti, bez posedovanja konkretnih osteoinduktivnih osobina. Na primer, pojedini derivati matriksa dovode do povećane osteoinduktivne aktivnosti demineralizovanih smrznutih suvih koštanih alograftova, ali neće stimulisati de novo koštani rast [3],[15],[16].

Osteogeneza je sposobnost celularnih elemenata unutar grafta koji prežive transplantaciju da stvaraju novu kost. Do nje dolazi kada vitalni osteoblasti koji potiču iz koštanog transplantata doprinose formiranju nove kosti zajedno sa koštanim rastom nastalim putem druga dva mehanizma [3],[15],[16].

IZBOR GRAFTA

Kortikalni koštani transplantati se pre svega primenjuju radi strukturne podrške, dok se spongiozni transplantati koriste u cilju postizanja osteogeneze [5]. Strukturalna podrška i osteogeneza takođe mogu biti kombinovane, što predstavlja jednu od glavnih prednosti korišćenja koštanih transplantata. Ipak, mora se reći da su ova dva faktora varijabilna u zavisnosti od stukture kosti [17].

Većina ćelijskih elemenata transplantata (posebno kortikalnih) izumire i biva postupno zamenjena prerastanjem, gde graft suštinski predstavlja samo potpornu strukturu za formiranje nove kosti. Kod tvrde kortikalne kosti, ovaj proces zamene se odvija značajno sporije nego kod spongioznih transplantata. Iako spongiozna kost poseduje veću moć osteogeneze, nije dovoljno čvrsta da pruži efikasnu strukturalnu podršku. U situaciji kada hirurg mora da odabere graft ili kombinaciju transplantata on uvek na umu mora imati ove dve fundamentalne razlike u strukturi kosti. Kada dođe do sjedinjavanja grafta sa recipijentnom kosti i kada postane dovoljno čvrst da dozvoli neometanu upotrebu tog dela tela, dolazi do remodelacije koštane strukture u skladu sa funkcionalnim zahtevima [14].

Upotreba koštanih transplantata je široka, te se oni mogu upotrebljavati (1) u cilju popunjavanja koštane šupljine i defekata uzrokovanih različitim patološkim procesima, u prvom redu cista, benignih i malignih tumora, (2) da se premoste zglobovi i obezbedi artrodeza, (3) da se premoste veliki defekti i uspostavi kontinuitet dugih kostiju, (4) da se obezbede koštani blokovi kako bi se ograničila amplituda pokreta u zglobovima, (5) da se postigne zarastanje kod pseudoartroza, (6) da se pospeši zarastanje i popune defekti kod odloženog zarastanja, lošeg zarastanja, svežih fraktura ili osteotomije [14],[17],[18].

Autologna ili autogena koštana transplantacija je ona kod koje su donor i primalac transplantata ista osoba. Deo kosti se može uzeti sa neesencijalnih kostiju, kao na primer sa krila ilijačne kosti, fibule, tibije ili, što se u oralnoj i maksilofacijalnoj hirurgijij češće primenjuje, sa mandibularne simfize ili koronoidnog procesusa mandibule [3],[18],[19].

VASKULARIZACIJA GRAFTA

Svaka kost zahteva snabdevanje krvlju na mestu transplantacije. U zavisnosti od mesta transplantacije i veličine grafta dodatna vaskularizacija može biti potrebna. Važna je distinkcija između nevaskularizovanih koštanih graftova, koji se kao slobodni delovi kosti, bez pripadajuće vaskualrizacije, prenose na donorsko mesto, i vaskularizovanih koštanih elemenata, koji se na recipijentno mesto prenose povezani sa krvnim sudovima. Vaskularizovani koštani graftovi mogu biti slobodni, kada se zajedno sa koštanim elementom učini i ekstrakcija pripadajućeg dela periosta i odgovarajućeg krvnog suda, te se na recipijentnom mestu učini vaskualrna anestomoza pripadajućeg krvnog suda [20],[21],[22]. Kod vezanog vaskularizovanog koštanog grafta sprovodi se transpozicija koštanog elementa koji ostaje vezan za svoju neurovaskularnu peteljku koja nastavlja da ga ishranjuje na recipijentnom mestu [14]. Vezani koštani transplantati jedini imaju očuvanu vaskularizaciju i inervaciju sa matičnom lozom [21],[22],[23]. Aktivno učestvuju u reparativnoj regeneraciji i biološkoj stimulaciji osteogeneze. Oni su vitalni i otporni na infekciju. Međutim, vezani koštani transplantati imaju ograničenu primenu, zahtevaju naprednu mikrovaskularnu tehniku i nisu bez morbiditeta na mestu uzimanja grafta. Shodno tome, sve češće se primenjuje koštano-periostalna dekortikacija krajeva fragmenata [23],[24].

AUTOLOGNA TRANSPLANTACIJA

Široku primenu dobio je metod slobodne koštane autoplastike. Prednost tog metoda se sastoji u tome što se transplantat neophodnih razmera može lako uzeti iz mnogih delova skeleta. Osim toga, postupak operacije je jednostavan. Slobodno presađeni transplantat je kompatibilan sa organizmom recipijenta i postaje aktivni stimulator reparativne osteogeneze. On se brzo pregrađuje i popunjava od matične loze novoformiranim tkivom [23]. Kada se primenjuje takva vrsta grafta, autogena kost je najpoželjnija iz razloga što postoji najmanji rizik od odbacivanja grafta. Kao što je prikazano u Tabeli 1, ovakav graft je osteokonduktivan, osteoinduktivan, a dovodi i do osteogeneze.

Tabela 1. Uporedni prikaz karakteristika različitih koštanih transplantata

Autotransplantacija koštanog tkiva takođe se može izvršiti iz bez čvrste koštane strukture, na primer korišćenjem kosti sastrugane sa krila ilijačne kosti ili isitnjene odstranjene glave butne kosti. U ovom slučaju dolazi do osteoindukcije i osteogeneze, dok osteokondukcija izostaje usled nepostojanja čvrste koštane strukture.

Negativni aspekt autologne transplantacije je taj što uzimanje koštanog autotransplantata ipak predstavlja dopunsku operaciju koju bolesnici teško podnose i koja zahteva dodatni hirurški rez, što može predstavljati potencijalnu lokaciju za postoperativni bol i komplikacije, a pored toga ponekad je to i nemoguće uraditi zbog propratnih oboljenja [3],[25],[26],[27]. Osim toga, treba istaći postojanje ogrnaičenja u veličini autografta koji je moguće bezbedno uzeti od pacijenta, dok je količina alografta koji je moguće implantirati teorijski neograničena.

Sa savremenim razvojem hirurgije, autoplastika već ne može da zadovolji narasle potrebe koštanoplastičnog materijala. To objašnjava stalnu težnju za pronalaženjem takvog plastičnog materijala koji može da zameni koštane autotransplantate. Eksperimentalnim i kliničkim radom utvrđeno je da u uslovima niskih temperatura koštano tkivo uzeto od donora i posle određenog vremena ima očuvanu morfološku strukturu i biološku aktivnost. Koštani alotransplantati se sporo resorbuju i zamenjuju novim koštanim tkivom [23].

ALOTRANSPLANTATI I KSENOTRANSPLANTATI

Alogeni graft ili alograft je graft koji je takođe dobijen iz ljudskog organizma, ali ne od samog pacijenta, već od druge individue. Pre razvoja koštane banke, alotransplantati su bili korišćeni samo u slučajevima kada su autologni transplantati bili nedostupni ili kada ih je bilo nemoguće koristiti. Kod dece, uobičajna donorska mesta ne obezbeđuju dovoljno kortikalne kosti za premošćavanje defekata, ili ne sadrže dovoljno spongiozne kosti da bi se popunile velike šupljine ili ciste. Opasnost od povređivanja fize se takođe mora uzeti u obzir. Graftovi za decu se obično uzimaju od njihovih roditelja. Veliki strukturalni alograftovi se godinama uspešno koriste u revizionoj hirurgiji zglobova, kod periprotetičkih preloma dugih kostiju i rekonstrukciji nakon tumorskih resekcija [5],[28],[29],[30]. U novije vreme pokušava se sa upotrebom osteohondralnih alograftova u lečenju distalne osteonekroze femura [14],[31].

Kada razmatramo koštane alograftove to se može odnositi na (1) svežu ili sveže smrznutu kost, (2) smrznuti suvi koštani alograft (FDBA), ili (3) demineralizovani smrznuti suvi koštani alograft (DFDBA) [14],[29],[32].

Imajući u vidu nedostatke auto- i alogenih koštanih transplantata, u početku razvoja koštane transplantacije pokušano je sa upotrebom heterogene kosti, tj. ksenotransplantata – životinjske kosti (najčešće goveđe), ali se gotovo uvek dolazilo do nezadovoljavajućih rezultata. Materijal je manje ili više zadržavao svoju originalnu formu, ponašajući se kao unutrašnji klin, pri tom ne stimulišući koštanu genezu i često izazivajući neželjenu imunu reakciju na strano telo [14],[33].

SINTETSKI TRANSPLANTATI

Intresovanje za sintetske varijante koštanih transplantata raste iz godine u godinu. Trenutno se u upotrebi ili u procesu kliničkog ispitivanja nalazi nekolicina takvih materija. Veštačka kost se može napraviti od keramičkih supstanci kao što su kalcijum fosfati (npr. hidroksiapatit, trikalcijum fosfat ili njihova kombinacija, kalcijum fosfatni cementi), bioaktivno staklo i kalcijum sulfat, koji su svi u određenoj meri biološki aktivni u zavisnosti od njihove rastvorljivosti u fiziološkom okruženju [30],[34],[35],[36]. Ovi materijali mogu biti natopljeni faktorima rasta, jonima poput stroncijuma ili pomešani sa aspiratom koštane srži u cilju povećanja njihove biološke aktivnosti.

ZAKLJUČAK

Autologni spongiozni i kortikalni transplantati i dalje predstavljaju zlatni standard sa kojim se porede svi ostali oblici graftova, [3],[14] ali ne sme se zanemariti činjenica da je kod sintetskih graftova rizik od infekcije i odbacivanja značajno manji, dok su mehaničke osobine u skladu sa koštanim.