Procena učestalosti trombofilije kod ispitanica sa gubitkom ploda

Uvod: Pored antifosfolipidnog sindroma (AFLS), nasledna trombofilija predstavlja jedan od najvažnijih hematoloških poremaćaja koji mogu da dovedu do komplikacija trudnoće u vidu gubitaka ploda, zaostajanja u rastu i razvoju ploda (IUGR), preeklampsije i fetalne smrti. Učestalost spontanih pobačaja je do 20 % svih klinički prepoznatih trudnoća.

Cilj: Cilj rada je bio da se utvrdi učestalost urođene trombofilije kod ispitanica sa gubitkom ploda, analizira period trudnoće i godine života u kojima je došlo do gubitka ploda, kao i učestalost uspešnih trudnoća nakon profilaktičke primene heparina male molekulske težine (NMH).

Materijal i metode: Istraživanje je dizajnirano kao retrospektivna opservacijska studija u trajanju od 30 meseci na Klinici za ginekologiju i akušerstvo Univerzitetskog kliničkog centra Republike Srpske, kojom je obuhvaćeno 69 ispitanica sa jednim ili više gubitaka ploda u drugom i trećem trimestru trudnoće, ili dva i više ponavljanih gubitaka ploda u prvom trimestru trudnoće. Kod svih ispitanica su urađeni testovi za dokazivanja prisustva trombofilije.

Rezultati: Prosečna starost ispitanica je bila 30,7 godina, sa 167 prethodno neuspešnih trudnoća. Trombofilija je dokazana kod ukupno 40 ispitanica (58%). Rezultati su pokazali da su se kombinovane trombofilije, uključujući i polimorfizme, javljale s najvećom učestalosti od 47,5% (n=19). U grupi ispitanica sa trombofilijom primenjen je NMH kod 22 ispitanice uz uspešan ishod trudnoće kod 19 ispitanica.

Zaključak: Na osnovu sprovedenog istraživanja zaključuje se da kombinovane trombofilije, uključujući i kombinovane polimorfizme MTHFR i PAI-1, nose značajno veći rizik za gubitak trudnoće kod ispitanica svih starosnih grupa. Starost preko 35 godina nosi rizik za veće učestalosti spontanih pobačaja nezavisno od tipa nasledne trombofilije. Primena NMH značajno poboljšava ishode trudnoća kod ispitanica sa urođenom trombofilijom i prethodnim gubicima trudnoće.

UVOD

Trombofilija je nasledan ili stečeni poremećaj hemostaze koji predisponira ili povećava rizik za nastanak tromboze i rekurentne tromboze [1],[2]. Nasledne trombofilije se mogu klasifikovati u dve kategorije. Prvu kategoriju odlikuje nedostatak inhibitora koagulacije: antitrombina (AT), proteina C (PC) i proteina S (PS), a u drugu kategoriju se ubrajaju: rezistencija na aktivirani protein C (APC), Faktor V Leiden, mutacija gena za protrombin (F2), povećan nivo faktora FVIII i FIX, snižen FXII i disfibrinogenemije [3]. Nedostatak prirodnih inhibitora podrazumeva retke ali jake nasledne trombofilije. Mutacije u genima faktora Leiden i F2 čine do 70% dijagnostikovanih naslednih trombofilija i predstavljaju značajnije trombofilije [3]. Po trenutnim preporukama polimorfizam enzima metilen tetrahidrofolat-reduktaze (MTHFR) i inhibitor aktivatora plazminogena (PAI-1) se ne smatraju naslednim trombofilijama, iako su se ranije ova dva polimorfizma testirala u okviru laboratorijskih testova za trombofiliju [3],[4],[5].

Trudnoća predstavlja fiziološko hiperkoagulabilno stanje zbog promena u sistemu hemostaze tokom perioda trudnoće i postpartalno. Hiperkoagulabilnost je posledica promena u koagulacionom i fibrinolitičkom sistemu, a koje se manifestuje porastom faktora koagulacije (faktora II, VII, VIII, X, XII) i fibrinogena, odnosno pojačanim stvaranjem fibrina i smanjenom aktivnošću fibrinolitičkog sistema [6]. Novija istraživanja su pokazala da trombofilija može da potencira negativno dejstvo ovih promena, i pored izazivanja maternalnih komplikacija može da uzrokuje i probleme vezane za samu trudnoću: gubitak ploda, zaostajanje u rastu i razvoju ploda (IUGR), preeklampsiju i fetalnu smrt [7],[8].

Ponovljeni gubitak trudnoće kod žena reproduktivne dobi, pored emotivnog problema predstavlja i socijalno ekonomski problem društva [9],[10]. Smatra se da su uzroci gubitka ploda u ranoj fazi trudnoće anatomske abnormalnosti materice, kariotipske abnormalnosti i defekt u produkciji progesterona, dok su najvažniji hematološki poremećaji koji mogu da dovedu do gubitka ploda prisustvo antifosfolipidnih antitela i urođene trombofilije [11]. Uspešan ishod trudnoće zavisi od razvoja adekvatne placentalne cirkulacije. Placenta ima dvostruku cirkulaciju: maternalnu u interviloznim prostorima i fetalnu, koju čine krvni sudovi horda i horionskih resica. Uspešnost trudnoće zavisi od mehanizama koji preveniraju koagulaciju u viloznom i fetalnom krvotoku [6]. Ukoliko postoji hiperkoagulabilnost od strane majke, dolazi do smanjenog protoka u interviloznim prostorima, uz visok rizik za nastanak i odlaganje fibrinskih depozita u placenti koje mogu da dovedu da infarkta placente. Ukoliko je zahvaćeno više od 5% placentarne mase povećan je perinatalni morbiditet. Kod trudnica sa trombofilijom disfunkcija endotelnih ćelija, aktivacija koagulacije, odlaganje fibrina i utero-placentarna tromboza dovode do smanjenja invazije trofoblasta u spiralne arterije i najzad dovode do poremećaja implantacije, ponavljajućih abortusa, IUGR, preeklampsije i fetalne smrti [12],[13].

Krajem trećeg meeseca trudnoće stvara se placenta. Placentalne ćelije na svojoj površini ispoljavaju antikoagulantni sistem trombomodulin-protein C-endotelni protein C receptor. Ovaj sistem predstavlja veoma značajan inhibitorni sistem koagulacije ali i receptor za tkivni faktor [14]. Za adekvatnu placentaciju i embrionalni razvoj od velike je važnosti aktivnost antikoagulantnog sistema proteina C, jer on kontroliše trombin stvoren na površini trofoblasta ili interviloznih prostora. Stvaranje trombina je precizno kontrolisani proces ograničen samo na stvaranje ograničene količine trombina koja je dovoljna da obrazuje krvni ugrušak na mestu povrede krvnog suda. Fiziološki inhibtori trombina, od kojih je najvažniji antitrombin, inaktivišu sav višak trombina. Sklonost tromboziranju kod većine urođenih trombofilnih stanja nastaje ili zbog povećanog stvaranja trombina ili zbog nemogućnosti njegove brze i efikasne inaktivacije [15]. Nedostatak antitrombina dovodi do smanjene inaktivacije trombina, FXa, FXIa i FIXa, što dovodi do povećane koncentracije aktiviranih faktora koagulacije i hiperkoagulabilnosti krvi [15]. U kontroli stvaranja trombina značajno mesto zauzima sistem proteina C. Aktivirani protein C u prisustvu kofaktora, proteina S, inaktiviše aktivne faktore V i VIII. Slobodni protein S ima i antikoagulantni efekat tako što inaktiviše i protrombinazu (kompleks FXa, FVa i fosfolipida). U slučaju nedostatka proteina C ili proteina S dolazi do povećanog stvaranja trombina, jer nedostaju mehanizmi koji to sprečavaju [15]. Stvoreni trombin negativno utiče na embrionalni razvoj jer dovodi do stvaranja fibrin degradacionih produkata, koji podstiču ćelijsku apoptozu trofoblasta.

Gubitak trudnoće jedan je od vodećih zdravstvenih problema koji se javlja kod žena u fertilnom periodu. Incidencija pobačaja kod klinički prepoznate trudnoće kreće se između 8% i 20%, dok je incidencija u razdoblju preimplantacije i rane implantacije veća i iznosi zmeđu 13% i 26% [16],[17]. Tri ili više uzastopnih spontanih pobačaja s istim partnerom bez ostvarene ijedne trudnoće naziva se primarni habitualni pobačaj, dok se sekundarni habitualni pobačaj definiše kao pobačaj kod žena koje su prethodno imale uspešnu trudnoću. Verovatnoća da žena koja je imala primarni habitualni pobačaj rodi živo dete, bez lečenja, je 25-45%.

Ispitivanje prisustva trombofilnog stanja postala je sve raširenija laboratorijska praksa. Laboratorijskim ispitivanjem moguće je isključiti samo poznate uzroke urođene trombofilije, ali negativan rezultat testiranja ne znači odsustvo nasledne sklonosti tromboziranju. Kontraverzna su mišljenja o povezanosti nasledne trombofilije s pojavom spontanih pobačaja. Većina retrospektivnih studija je utvrdila postojanje skromne povezanost nasledne trombofilije i komplikacija tokom trudnoći, dok prospektivne studije opovrgavaju ovakav vid povezanosti [18],[19],[20].

Cilj rada je bio prikupljanje i analiza podataka o učestalosti urođene trombofilije kod ispitanica sa gubitkom ploda, analiza perioda trudnoće i godina života kada je došlo do gubitka ploda, i učestalosti uspešnih trudnoća nakon profilaktičke primene NMH kod ispitanica sa urođenom trombofilijom i prethodnim spontanim gubicima ploda.

METODE

Istraživanje učestalosti trombofilija kod ispitanica s gubitkom ploda je sprovedeno na Klinici za ginekologiju i akušerstvo Univerzitetskog kliničkog centra Republike Srpske. Istraživanje je dizajnirano kao retrospektivna opservacijska studija u trajanju 30 meseci, kojom su obuhvaćene ispitanice (n=69) koje su lečene na Klinici za ginekologiju i akušerstvo Univerzitetskog kliničkog centra Republike Srpske, a koje su imale jedan ili više gubitaka anatomski normalnog ploda u drugom i trećem trimestru trudnoće, ili dva i više ponavljanih gubitaka ploda u prvom trimestru trudnoće. Kod svih ispitanica su urađeni testovi za dokazivanje prisustva trombofilije, ali su urađene i druge dijagnostičke analize, radi isključivanja ostalih uzroka pobačaja: hormonski, infektivni ili autoimuni.

Analizom su obuhvaćeni podaci ispitanica dobijeni iz medicinske dokumentacije, i to sledeći: demografski, podaci o prethodnim trudnoćama i njihovom ishodu, podaci o komplikacijama u toku prethodnih trudnoća, a koji se odnose na ponovljene spontane pobačaje, intrauterino zaostajanje u rastu i razvoju, intrauterina smrt ploda, pojava abrupcije placente ili preaklampsije, i dijagnostikovana oboljenja. Takođe, istraživanjem su obuhvaćeni laboratorijski parametri: broj leukocita-Le (x10⁹ /l), broj trombocita-Tr (x10⁹ /l), hemoglobin-Hb (g/l), PT, aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), i fibrinogen (µg/ml). Metode rađene za dokazivanje prirodnih inhibitora su obuhvatile: funkcionalne i imunološke metode za određivanje koncentracije AT (referentne vrednosti 70-120%), funkcionalne i hromogene metode za određivanje koncentracije proteina C (referentne vrednosti 70-120%) i funkcionalne metode za određivanje proteina S (referentne vrednosti 60-120%). PCR testovi analize DNK uz dokazivanje specifične mutacije su korišćeni da bi se odredilo prisustvo mutacija: heterozigot/homozigot za faktor V Leiden, heterozigot/homozigot F2, heterozigot/homozigot MTHFR C677T, 4G/4G PAI-1, 4G/5G PAI-1 i 5G/5G PAI-1.

Svi podaci su uneti u elektronsku bazu podataka. Na osnovu dobijenih podataka i prema abecednom redu sastavljene su liste uključenih ispitanica, koje su unete u bazu podataka. Svakoj ispitanici je dodeljena određena šifra, kako bi se obezbedila anonimnost i izbeglo dupliranje podataka.

Podaci su obrađeni metodama deskriptivne statistike: aritmetička sredina, vrednost medijane, raspon varijacije (min-max), standarna devijacija i učestalost izražena apsolutnim brojevima i procentima.

REZULTATI

U ispitivanju su analizirane medicinske istorije kod ukupno 69 ispitanica starosne dobi od 20 do 46 godina. Prosečna starost ispitanica je bila 30,7 godina godina, a prethodno su imale ukupno 167 neuspešnih trudnoća, od čega su dve bile abrupcije placente u 36. i 37. nedelji trudnoće uz mrtvorođeni plod kod iste ispitanice.

Trombofilija je dokazana kod ukupno 40 ispitanica (58%). U Tabeli 1 prikazane su demografske karakteristike svih ispitanica sa spontanim pobačajem, dok je u Tabeli 2 prikazana starosna distribucija svih ispitanica sa trombofilijom i polimorfizmima MTHFRi PAI-1 i ispitanica bez dokazane trombofilije ili polimorfizma (kontrolna grupa – KG) koje su imale spontane pobačaje. U skladu s rezultatima, najveći broj neuspelih trudnoća je bio u grupi s najvećim brojem ispitanica, međutim, ako se izračuna koliko je bilo pobačaja po svakoj ispitanici u grupi, grupa starijih ispitanica sa trombofilijom (>35 godina) je u proseku imala veći broj pobačaja, 2,83 po ispitanici. Takođe i u kontrolnoj grupi ispitanica najveći broj pobačaja je bio u starosnoj grupi preko 35 godina (3,0 po ispitanici).

Tabela 1. Demografske karakteristike svih ispitanica sa gubitkom ploda

Tabela 2. Distribucija svih ispitanica u odnosu na starosnu grupu

Rezultati su pokazali da su se kombinovane trombofilije (uključujući kombinovane polimorfizme i AFLS) javljale s najvećom učestalošću 47,5% (n=19). Manja učestalost se odnosila na izolovani polimorfizam za PAI-1 kod 27.5% (n=11), dok je mutacija s najmanjom zastupljenošću bila FV Leiden kod svega 5,0% ispitanica (n=2), izolovani homozigot MTHFR 7,5% (n=3) i MTHFR heterozigot 12.5% (n=5). Kod četiri ispitanice je utvrđen nedostatak proteina S u kombinaciji sa drugim trombofilnim stanjima. Detaljan prikaz učestalosti svih kombinovanih trombofilija je dat u Tabeli 2.

Istraživanje je pokazalo da je u grupi ispitanica sa detektovanim PAI-1, najveći broj imao detektovan 4G/4G polimorfizam (n=6), dok je 5 ispitanica imalo 4G/5G. Ukupan broj spontanih pobačaja u ovoj grupi iznosio je 25, pri čemu je 20 bilo u prvom trimestru trudnoće, dva u drugom trimestru trudnoće i 3 neuspešne trudnoće u trećem trimestru, pri čemu se jedna odnosi na mrtvorođeni plod u 32. nedelji trudnoće i dve abrupcije placente uz mrtvorođeni plod u 36. i 37. nedelji trudnoće kod ispitanice s 4G/5G polimorfizmom. Broj spontanih pobačaja u grupi sa 4G/4G PAI-1 bio je 2,33 po ispitanici, a u grupi 4G/5G PAI-1 2,4 po ispitanici.

Evidentirane su dve ispitanice sa heterozigotnom mutacijom za FV Leiden koje su imale po jednu neuspešnu trudnoću koja se završila u prvom i drugom trimestru.

Izolovana homozigotna mutacija za MTHFR je evidentirana kod 3 ispitanice. Dve ispitanice su imale povišene vrednosti homocisteina, a kod jedne su vrednosti bile na gornjoj granici referentnog. U ovoj grupi je utvrđeno ukupno 7 neuspešnih trudnoća, od kojih se 6 završilo u prvom trimestru trudnoće, a jedna u drugom.

U grupi ispitanica sa naslednom trombofilijom primenjen je NMH kod 22 ispitanice. Kod svih ispitanica lek je primenjen kao profilaktička antikoagulantna terapija zbog prethodnih neuspešnih trudnoća. Uspešan ishod trudnoće nakon primene NMH evidentiran je kod 19 ispitanica. Kod 3 ispitanice je bez obzira na primenjeni lek došlo do gubitka ploda, i to kod dve u drugom trimestru trudnoće i kod jedne ispitanice u trećem trimestru trudnoće.

U grupi ispitanica s kombinovanom trombofilijom evidentirano je ukupno 47 neuspešnih trudnoća, od kojih je jedna bila u trećem trimestru trudnoće, devet u drugom trimestru, dok su se preostale trudnoće završile u prvom trimestru trudnoće. Kod 9 ispitanica je primenjen NMH u profilaktičkoj dozi. Terapija je uključena u periodu od 5. do 19. nedelje trudnoće. Kod jedne ispitanice kod koje je terapija uvedena u 19. nedelji trudnoće, neposredno nakon testiranja na urođene trombofilije, došlo je do gubitka ploda u 22. nedelji trudnoće. Kod preostalih osam ispitanica trudnoća se završila bez komplikacija, terminskim porođajima. U Tabeli 3 prikazani su ishodi trudnoće kod 9 ispitanica sa kombinovanom trombofilijom koje su lečene profilaktičkom dozom NMH.

Tabela 3. Kombinovane trombofilije i polimorfizmi MTHFR I PAI-1 kod ispitanica sa spontanim pobačajima

U grupi ispitanica kod kojih je utvrđen izolovani polimorfizam za PAI-1 utvrđeno je ukupno 25 neuspešnih trudnoća (2,27 pobačaja po ispitanici). Kod svih ispitanica je pri narednoj trudnoći uveden NMH u profilaktičkoj dozi uz uspešne ishode trudnoća kod 9 ispitanica, dok je kod 2 ispitanice bez obzira na primenjeni lek došlo do spontanog gubitka ploda (Tabela 4). Broj pobačaja po ispitanici pod terapijom NMH iznosio je 0,18 što je značajno manje u odnosu na broj pobačaja po ispitanici bez primenjene terapije NMH (2,27).

Tabela 4. Primenjena NMH i ishodi trudnoće kod kombinovane trombofilije i polimorfizama MTHFR i PAI-1

Istraživanje je pokazalo da je u grupi ispitanica s homozigotnom MTHFR mutacijom (n=3) prethodno bilo 7 neuspešnih trudnoća. Kod dve ispitanice je započeta terapija NMH do 12. nedelje trudnoće. U oba slučaja je došlo do povoljnog ishoda trudnoće. U periodu praćenja tokom ovog istraživanja, nije bilo ostvarenih trudnoća kod ispitanica sa utvrđenom heterozigotnom mutacijom za FV Leiden.

U grupi ispitanica s trombofilijom urađena je komparacija ishoda trudnoće pre utvrđene nasledne trombofilije sa ishodima trudnoće nakon što je primenjena terapija u periodu praćenja. Kod 40 ispitanica s trombofilijom prethodno je bilo ukupno 94 neuspešne trudnoće i jedna plućna tromboembolija (PTE) tokom trudnoće. U toku praćenja, trudnoća je ostvarena kod 22 ispitanice. U ovoj grupi (n=22) evidentirano je ukupno 59 nepovoljnih ishoda trudnoće i jedna plućna tromboembolija tokom trudnoće. Kod svih ispitanica primenjivan je NMH. Kod 20 ispitanica trudnoća se održala i završena je porođajem, a nepovoljan ishod trudnoće je evidentiran kod 3 ispitanice (Tabela 5).

Tabela 5. Primenjena NMH i ishodi trudnoće kod kombinovanih polimorfizama MTHFR i PAI-1

Tabela 6. Komparacija ishoda trudnoće pre i nakon primene NMH kod ispitanica sa trombofilijom i polimorfizmima MTHFR i PAI-1

U grupi ispitanica koje nisu imale dokazanu trombofiliju u posmatranom periodu bilo je 8 uspešnih porođaja. Utvrđena je statistički značajna razlika (p < 0,05) između broja porođaja kod ispitanica sa kombinovanom trombofilijom i kombinovanim polimorfizmima koje su lečene NMH i grupe ispitanica koje nisu imale trombofiliju (OR = 3,179; 95% CI = 1,071-9,405; p = 0,037), ali nije utvrđena statistički značajna razlika između broja porođaja kod ispitanica sa kombinovanom trombofilijom (ukoliko se isključe polimorfizmi MTHFR i PAI-1) koje su lečene NMH i grupe ispitanica koje nisu imale trombofiliju (OR=2,607; 95% CI= 0,689- 9,853; p = 0,158). Nije utvrđena statistički značajna razlika (p > 0,05) između broja uspešnih porođaja u grupi svih ispitanica sa trombofilijom u odnosu na grupu ispitanica bez dokazane trombofilije (OR=1,941; 95% CI=0,809-4,658; p = 0,137), ali je postojala statistički značajna razlika između broja porođaja u grupi pacijentkinja koje su koristile NMH i kontrolne grupe (OR=3,093; 95% CI=1,272-7,524; p = 0,013).

DISKUSIJA

Reproduktivni neuspeh nosi značajne lične i društvene posledice i ima veliki uticaj na javno zdravlje. Pored emocionalnog problema, ponavljani gubitak trudnoće predstavlja i socijalno-ekonomski problem društva [20].

U ovom istraživanju je kod 58% pacijentkinja utvrđeno prisustvo nasledne trombofilije. Kupferminic i saradnici su u svom istraživanju, u kome su pratili 100 ispitanica sa neobjašnjenim ponavljanim gubitkom trudnoće i 43 ispitanice iz kontrolne grupe, utvrdili visoko prisustvo trombofilije kod ukupno 65% ispitanica iz prve grupe naspram 18% ispitanica s trombofilijom iz kontrolne grupe [21]. U HABENOX studiji Visera i saradnika trombofilija je kao uzrok ponovljenih spontanih pobačaja identifikovana kod 50% ispitanica, koje su imale tri ili više spontanih pobačaja u prvom trimestru trudnoće ili dva ili više spontanih pobačaja u drugom i trećem trimestru trudnoće ili jedan sponatni pobačaj u trećem i jedan u prvom trimestru trudnoće [22]. Slične rezultate imali su Brener i saradnici u istraživanju u kome je analiziran uzrok spontanih pobačaja kod 76 ispitanica, koje su imale 3 ili više spontanih pobačaja u prvom trimestru trudnoće, dva ili više sponatnih pobačaja u drugom trimestru trudnoće i jedan u trećem trimestru. Ovim istraživanjem je evidentirano da je trombofilija uzrok spontanih pobačaja kod 49% ispitanica [23].

Iznenađujući je rezultat da je u ovom istraživanju, kombinovana trombofilija bila najčešći uzrok spontanih pobačaja kod 47,5% ispitanica. Najveći broj spontanih pobačaja bio je u prvom trimestru trudnoće, i predstavlja jednu trećinu svih spontanih pobačaja u grupi s trombofilijom. Kombinovane trombofilije, bilo da se radi o kombinaciji stečene i urođene trombofilije ili dve i više urođenih trombofilija, identifikovane su kao uzroci i ranih i kasnih spontanih pobačaja kod žena. U istraživanju Ivanova i saradnika u koje je bilo uključeno 52 ispitanice s gubitkom ploda između 10. i 20. nedelje trudnoće, utvrđena je učestalost kombinovanih trombofilja kod 7,7% ispitanica, pri čemu se najveća učestalost odnosila na kombinaciju FV Leiden mutacije i polimorfizma 4G/5G PAI-1 [24]. EPCOT studija (European Prospective Cohort on Thrombophilia) u koju je bilo uključeno 843 ispitanice s trombofilijom od kojih je 571 ispitanica imala 1524 trudnoće, u poređenju sa kontrolnom grupom u kojoj je bilo 541 ispitanica, od kojih je 395 imalo 1019 trudnoće. Stopa gubitaka trudnoće je bila veća u grupi koja je imala više od jedne utvrđene trombofilije (OR 14,3) [25].

Kod nešto više od jedne četvrtine ispitanica (27,5%) utvrđen je polimorfizam 4G/4 PAI-1 i 4G/5G PAI-1. Broj spontanih pobačaja koji je evidentiran u ovoj grupi iznosio je 25 i uglavnom se odnosio na spontane pobačaje u prvom trimestru trudnoće (n=20, 80%). U istraživanju Dozenbaka i saradnika u kome je analizirana učestalost pojedinih trombofilija u populaciji žena (n=49) koje su imale dva ili više spontanih pobačaja u prvom trimestru trudnoće, utvrđena je relativno visoka učestalost polimorfizma 4G/5G PAI-1 kod 57% ispitanica, dok je učestalost 4G/4G PAI-1 bila evidentirana kod 25% ispitanica. Poređenjem grupe ispitanica koje su imale polimorfizam 4G/4G naspram 5G/5G PAI-1 uočeno je da je relativni rizik za rani gubitak trudnoće bio značajno veći (OR 2,5), u odnosu na grupe 4G/5G naspram 5G/5G (OR 1,9) i 4G/4G u odnosu na 4G/5G PAI-1 (OR 1,3) [26]. Subrt i saradnici su u svom istraživanju utvrdili visoku, statistički značajnu povezanost između ponavljanih gubitaka trudnoće i 4G/4G PAI-1, dok za polimorfizam 4G/5G PAI-1 nisu utvrdili statistički značajnu povezanost s ponovljenim gubicima trudnoće [27].

Heterozigotna mutacija za faktor V Leiden je utvrđena kod 10% pacijentkinja. Koher i saradnici su u svom istraživanju utvrdili da postoji statistički značajna povezanost između prisustva FV Leiden mutacije i mrtvorođene dece, s OR 10,9 [28]. U NOHA studiji (Nimes Obstetricians and Hematologists), case-control dizajn studija, u koju je bilo uključeno preko 32.000 ispitanice, kod 18% ispitanica koje su imale neuspešnu trudnoću postojala je jasna povezanost s prisustvom heterozigotne mutacije za FV Leiden (OR 3,46) i mutacijom za F2 (OR 2,6) [29]. Neuspešne trudnoće su se uglavnom odnosile na gubitak ploda nakon 10. nedelje trudnoće, a nisu se mogle povezati sa ranim gubitkom trudnoće.

Brojne studije su ispitivale efikasnost primene antikoagulantne terapije u trudnoći kod ispitanica sa trombofilijom i ponovljenim gubicima ploda. Jedna od studija je uključivala 160 ispitanica sa gubitkom trudnoće nakon 10. nedelje trudnoće i dokazanim hiperkoagulabilnim stanjem: FV Leiden mutacija, F2 mutacija ili deficit proteina S. Pacijentkinje koje su primale enoksiparin imale su 86% uspešnih trudnoća u odnosu na 28% uspeešnih trudnoća u grupi kod kojih je primenjen aspirin [30]. Primena tromboprofilakse za vreme trudnoće je rezultirala nižom stopom gubitka trudnoće (0% u odnosu na 45%).

Brener i saradnici u svom istraživanju su utvrdili da primenom NMH kod ispitanica s prethodnim spontanim pobačajima i utvrđenom trombofilijom raste broj pozitivnih ishoda trudnoće, uz povećanje broja živorođene dece. Takođe, isti autor je dokazao da doza enoksiparina od 40 mg jednom dnevno je dovoljno efikasna u profilaksi spontanih pobačaja [31]. U svom istraživanju Grir daje podatke da je 85% trudnica kod kojih je primenjen NMH imalo povoljne ishode trudnoće, a Bauerzak navodi brojku od 94% [32],[33]. Za razliku od ovih autora, zaključci studije ALIFE 2 su da primena NMH ne dovodi do veće stope živorođene dece kod ispitanica sa dva ili više spontana pobačaja i potvrđenom naslednom trombofilijom [34].

Jedan od nedostataka ovog istraživanja je svakako mali uzorak ispitanica, koji ukazuje na potrebu za sprovođenjem većeg istraživanja, na većem uzorku ispitanica uz duže vreme praćenja. Takođe, jedan od nedostataka je neadekvatna dijagnostička obrada pojedinih ispitanica sa ponovljenim gubicima ploda, uz postojanje određenog broja ispitanica kod kojih nisu primenjene sve dostupne dijagnostičke analize nakon ponavljanih gubitaka ploda (imunološke, patohistološka analiza nakon pobačaja, infektivni uzroci).

Ovo istraživanje daje skroman doprinos ranijim retrospektivnim istraživanjima u kojima postoji uticaj nasledne trombofilije na ishod trudnoća, jer je utvrđena učestalost uspešnih trudnoća bez komplikacija od 82% kod ispitanica sa naslednom trombofilijom, bez prethodnih porođaja, kod kojih je u trudnoći primenjen NMH.

ZAKLJUČAK

Na osnovu sprovedenog istraživanja može se zaključiti da kombinovane trombofilije nose značajno veći rizik za gubitak trudnoće kod ispitanica svih starosnih grupa. Starost preko 35 godina nosi rizik za veću učestalosti spontanih pobačaja nezavisno od tipa nasledne trombofilije. Primena NMH značajno poboljšava ishode trudnoća kod ispitanica sa urođenom trombofilijom i prethodnim gubicima trudnoće.