Šta smo naučili iz neadekvatnog testiranja D-dimera – prikaz slučaja

Uvod: Od proglašenja KOVID-19 pandemije, testiranje D-dimera često se koristi u nestandardnim i često neopravdanim indikacijama. Ovo je dovelo do pogrešnih dijagnoza, prekomernog sprovođenja dijagnostičkih procedura i nepotrebnih troškova.

Prikaz slučaja: Bolesnica, stara 50 godina, javila se u službu urgentne medicine sa tegobama u vidu bola u grudima, kratkog daha, zamaranja i bola u levoj nozi. U učinjenim analizama uočen je povišen D-dimer (4,73 mg/l (N:<0,5)) zbog čega su isključeni tromboza dubokih vena, plućna tromboembolija, kao i KOVID-19. Nakon toga u terapiju je uveden rivaroksaban u dozi od 10 mg/dan. Nakon sedam dana, D-dimer je i dalje rastao (17,52 mg/l), pa je umesto rivaroksabana uveden nisko-molekularni heparin. Nakon još pet dana, D-dimer je i dalje rastao (27,26 mg/l), a u nalazu kompletne krvne slike (KKS) je uočena trombocitopenija (54 x 10⁹ /l). Kako je 4T skor za heparinom indukovanu trombocitopeniju bio 5, urađena su anti-heparin/PF4 antitela koja su bila pozitivna (4+). U terapiju je uveden fondaparinuks-natrijum, a pacijentkinja je upućena hematologu. Na hematološkoj kontroli je uočeno krvarenje po koži i sluznici gingive. U laboratorijskim analizama uočeni su pancitopenija (hemoglobin = 101 g/l; leukociti (Le) = 1,7 x 10⁹ /l; trombociti = 29 x 10⁹ /l) i potrošna koagulopatija (INR = 1,7; aPTT = 27,1 s; fibrinogen = 0,8 g/l; D-dimer = 30,9 mg/l). Učinjena je aspiracija koštane srži nakon čega je postavljena dijagnoza akutne monoblastne leukemije, 47, XX, + 12 [4] / 46, XX [16], FLT3-ITD, NPM1 – divlji tip.

Zaključak: D-dimer je moćan dijagnostički test ukoliko se koristi prema indikacijama. Nikada se ne sme sagledavati kao izolovan rezultat, a uvođenje terapije samo na osnovu povišenih vrednosti D-dimera se ne savetuje.

UVOD

Molekuli D-dimera nastaju kao rezultat razgradnje fibrinskih polimera. U svakodnevnoj praksi, D-dimer služi kao marker aktivacije koagulacionih i fibrinolitičkih sistema [1],[2]. Indikacije za testiranje D-dimera, kao što je isključivanje venske tromboembolije, procena rizika od ponovne tromboze, i dijagnoza i lečenje diseminovane intravaskularne koagulacije (engl. disseminated intravascular coagulation – DIC), su jasno definisane [3]. Međutim, od početka pandemije KOVID-19, testiranje D-dimera se široko koristi u neopravdanim indikacijama. Ovo može da dovede do prekomerne upotrebe različitih dijagnostičkih metoda snimanja i nepotrebnih troškova [4].

Prikazujemo slučaj pacijentkinje kod koje je neadekvatno testiranje D-dimera dovelo i do neadekvatne terapije antikoagulansima, komplikovane heparinom izazvanom trombocitopenijom, krvarenjem i odloženom dijagnozom akutne leukemije.

PRIKAZ SLUČAJA

Pacijentkinja, stara 50 godina, došla je u Urgentni centar (UC) žaleći se na bol u grudima, koji je bio prisutan prethodna dva dana i javljao se na 15 minuta. Takođe se žalila se na kratak dah, zamaranje i bol u desnoj nozi, što je bilo prisutno prethodna tri dana. U ličnoj anamnezi, prijavila je arterijsku hipertenziju, displaziju dojke i KOVID-19, preležan osam meseci pre ovog pregleda. Pacijentkinja je bila nepušač i nije prijavila trombotične događaje u svojoj porodičnoj anamnezi.

Lekar koji ju je pregledao je naložio da se urade laboratorijske analize, iako je sam pregled pacijentkinje dao uredan nalaz i elektrokardiogram je bio normalan. Kompletna krvna slika je pokazala leukopeniju (3,2 x 10⁹ /l) sa normalnom leukocitarnom formulom, kao i nnormalne vrednosti hemoglobina i trombocita. U to vreme nije rađen razmaz periferne krvi. Utvrđen je povišen nivo laktat dehidrogenaze (LDH) (534 U/l (N:<460)) kao i D-dimera (4,73 mg/l (N:<0,5)). Srčani markeri (troponin T i kreatin kinaza MB) su bili normalni. KOVID-19 je isključen antigenskim testom, a kasnije i testiranjem polimerazne lančane reakcije (engl. polymerase chain reaction testing – PCR). Velsovi kriterijumi za duboku vensku trombozu (DVT) [5] i plućnu emboliju (PE) [6] tada nisu izračunati, ali je retrospektivno izračunavanje pokazalo vrednost od 1 (grupa umerenog rizika) za DVT i vrednost od 3 (grupa umerenog rizika) za PE. Urađena je kompjuterizovana tomografska angiografija (engl. computed tomography angiography – CTA) plućne arterije i nisu otkriveni znaci tromboembolije. Uvedena je terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg/dan i pacijentkinja je otpuštena.

Dva dana kasnije, urađena je dupleks ultrasonografija donjih ekstremiteta sa normalnim nalazom. Sedam dana kasnije, nivoi D-dimera su nastavili da rastu (17,52 mg/l). Rivaroksaban je zamenjen profilaktičkom dozom heparina niske molekularne težine (engl. low molecular weight heparin – LMWH). Pacijentkinja je upućena na mamografiju i kod ginekologa. Mamografija nije pokazala znakove maligniteta. CT nalaz abdomena je bio normalan.

Posle još pet dana, D-dimer i LDH su nastavili da rastu (27,26 mg/l i 1.730 U/l). KKKS je pokazala značajnu trombocitopeniju (54 x 10⁹ /l), uz leukopeniju (Le = 2,4 x 10⁹ /l; neutrofili = 1,3 x 109 /l; limfociti = 0,8 x 10⁹ /l; monociti = 0,2 x 10⁹ /l), dok je nivo hemoglobina bio normalan (124 g/l). Pošto je 4Ts skor za heparinom indukovanu trombocitopeniju (HIT) bio 5 [7], urađen je test antitela na heparin-PF4, koji je bio snažno pozitivan (4+). LMWH je zamenjen fondaparinuks-natrijumom, a pacijent je upućen hematologu.

Prilikom pregleda u našem centru, konstatovano je kožno krvarenje na mestima punkcije vene i mestima davanja LMWH-a, uz difuzne petehije ekstremiteta i gingivoragiju. Laboratorijskim analizama je registrovana pancitopenija (hemoglobin = 101 g/l; MCV = 84,8 fl, Le = 1,7 x 10⁹ /l; trombociti = 29 x 10⁹ /l), potrošna koagulopatija (INR = 1,7; aPTT = 27,1 s; fibrinogen = 0,8 g /l; D-dimer = 30,9 mg/l; ISTH DIC skor = 7) [8]. U razmazu periferne krvi su otkriveni sledeći elementi: neutrofili 38%, limfociti 46%, monociti 4%, bazofili 1%, metamijelociti 1%, mijelociti 3% i limfoidni elementi 7%. Istog dana je analiziran aspirat koštane srži i postavljena dijagnoza akutne monoblastne leukemije (AML), 47, XX, +12 [4] / 46, XX [16], FLT3-ITD i NPM1 – divlji tip (Slika 1).

Slika 1. Aspirat koštane srži koji prikazuje infiltraciju leukemijskim blastima; 100x; Mej-Grinvald-Gimza metoda bojenja

Indukciona hemioterapija, koja se sastojala od idarubicina i citarabina, započeta je zajedno sa suportivnom terapijom za DIC [9]. Posle četvrtog dana lečenja nisu bili prisutni znaci potrošne koagulopatije (Grafikon 1).

Grafikon 1. Pokazatelji koagulopatije pre i nakon otpočinjanja lečenja AML: AML - akutna monoblasna leukemija; PLT - broj trombocita; INR - internacionalni normalizovani odnos; fib. - fibrinogen; D0 - dan dijagnoze; D1 - dan otpočinjanja lečenja

Fondaparinuks je davan u periodu od četiri nedelje. Aspirat koštane srži procenjen 27. dana lečenja pokazao je da je pacijentkinja postigla kompletnu remisiju.

DISKUSIJA

D-dimer je koristan i jeftin test, lako dostupan u većini bolnica. Pruža relevantne dijagnostičke i prognostičke podatke u dijagnostici pacijenata kada se koristi na odgovarajući način [1]. Međutim, studije koje se bave primenom analize D-dimera u praksi su otkrile da je 40% – 60% izvršenih testova nepotrebno [10],[11]. Jednom merene, visoke vrednosti D-dimera se ne mogu zanemariti, imajući u vidu potencijalno fatalne komplikacije kao što je PE [12]. Ovo može dovesti do fenomena poznatog kao dijagnostička kaskada koji ima za posledicu sprovođenje još više dijagnostičkih testova, neprijatnost za pacijenta, štetu po pacijenta i povećanje troškova zdravstvene zaštite [10],[11].

U našem slučaju, glavni razlog nepotrebnog testiranja je ubrzavanje protoka pacijenata u Urgentnom centru. Prijavljeno je da u nekim ambulantama urgentne medicine testove krvi vrše medicinske sestre i pomoćno zdravstveno osoblje pre lekarske procene kako bi se smanjilo vreme koje pacijent provodi u urgentnoj službi. Ovakva praksa je dovela do nepotrebne dijagnostike, čak i kod pacijenata sa jasnom dijagnozom [12].

Nadalje, neadekvatna primena D-dimera može biti posledica nedostatka jasnog razumevanja ograničenja ovog testa. Postoji opšta percepcija da je D-dimer test analiza prvog izbora za dijagnozu venske tromboembolije kod svakog pacijenta, a da se pri tom dovoljno ne razmatranja klinički status pacijenta i komorbiditeti [13]. D-dimer može biti povišen u brojnim stanjima. Studija koju su sproveli Šut i saradnici pokazala je da su među pacijentima sa izuzetno povišenom vrednošću D-dimera (> 10 x iznad granične vrednosti) prisutna sledeća stanja: plućna embolija (32%), malignitet (29%), sepsa (24%), trauma/operacija (24%), te duboka venska tromboza (13%). Zbog toga ovi autori sugerišu da ekstremno povišen nivo D-dimera može ukazati na malignitet čak i u prisustvu tromboze [14]. Ukoliko znamo da procenimo koji pacijenti će imati koristi od testiranja D-dimera i umemo da ih adekvatno identifikujemo prilikom prijema u ambulantne urgentne medicine, smanjićemo broj nepotrebnih snimanja [1]. Pokazalo se da D-dimer treba testirati samo kod pacijenata sa malom kliničkom verovatnoćom za vensku tromboemboliju, nakon procene skorova kliničke verovatnoće. Kod onih sa velikom kliničkom verovatnoćom, malo je verovatno da će ovaj test imati značajan klinički dorinos [13].

Slučaj naše pacijentkinje pokazuje da započinjanje terapije antikoagulansima bez jasno utvrđenog razloga povišenog D-dimera može dovesti do različitih komplikacija i odložene dijagnoze. Jedna od prvih komplikacija kod naše pacijentkinje je bila heparinom indukovana trombocitopenija – HIT. Kod pacijenata sa HIT-om, broj trombocita se često vraća na bazalni nivo nakon prestanka lečenja derivatima heparina. Međutim, kod naše pacijentkinje, trombociti su nastavili da opadaju čak i nakon što je prekinuto davanje LMWH-a. Dalji testovi i klinički pregled otkrili su DIC (ISTH DIC skor = 7). Prevalencija DIC-a kod akutne leukemije varira u različitim studijama između 8,5% i 25% među pacijentima sa ne-akutnom promijelocitnom AML i akutnom limfoblastnom leukemijom [15]. Kod naše pacijentkinje, DIC je verovatno bio uzrokovan osnovnom bolešću, odnosno AML-om, međutim, treba uzeti u obzir i DIC povezan sa HIT-om, što bi mogla biti još jedna komplikacija neadekvatne upotrebe LMWH-a [16].

ZAKLJUČAK

D-dimer je odličan dijagnostički pokazatelj, kada se pravilno koristi. Nikada se ne sme sagledavati kao izolovan rezultat, a odluku o uvođenju antikoagulantne terapije nikada ne treba donositi samo na osnovu njegove vrednosti. Na ovaj način se mogu izbeći ozbiljne komplikacije, kao što su krvarenje ili HIT. S druge strane, treba izvršiti detaljnu dijagnostičku obradu kod pacijenata sa povišenim D-dimerom i ništa se ne sme prenebregnuti.