Mijeloproliferativne neoplazme kod bolesnika mlađih od 40 godina: retrospektivna analiza kliničkih karakteristika
- Univerzitetski klinički centar Srbije, Klinika za hematologiju, Beograd, Srbija
- Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Beograd, Srbija
SAŽETAK
Uvod: Mijeloproliferativne neoplazme (MNP) se obično dijagnostikuju kod bolesnika starosti oko 60 godina, međutim, u kliničkoj praksi se često sreću bolesnici mlađi <40 godina.
Cilj: Procena kliničko-laboratorijskih karakteristika, učestalost tromboza i analiza terapijskog pristupa kod bolesnika sa MPN <40 godina.
Metode: Retrospektivna studija obuhvatila je 84 bolesnika, dijagnostikovanih prema SZO kriterijumima, lečenih na Klinici za hematologiju UKCS od 2000. do 2024. godine.
Rezultati: Medijana starosti iznosila je 33 godine, sa većom učestalošću žena (60,7%). Policitemija vera (PV) je nađena kod 61,9%, esencijalna trombocitemiija (ET) kod 25%, a prefibrotična faza primarne mijelofibroze (prePMF) kod 13.1% ispitanika. Mutacija JAK2V617F je detektovana je kod 46,5% bolesnika. Mikrovaskularne simptome imalo je 27.4%, svrab 14,3%, konstitucionalne simptome 7,1%, a splenomegaliju 45,2% bolesnika. Najviši hemoglobin i hematokrit su imali bolesnici sa PV (170 g/L,50%). Broj trombocita bio je najveći kod bolesnika sa prePMF (1007x109/L), zatim kod ET (856x109/L) i PV (737,5x109/L). Raspodela prema stepenu fibroze koštane srži bile je sledeća: MF0 - 28,5%, MF1 - 54,8%, MF2 - 4,8%. Ukupno, 41,7% bolesnika imalo je bar jedan kardiovaskularni faktor rizika, najčešće pušenje (23,8%). Prethodne tromboze imalo je 16,7% bolesnika, a tromboze tokom praćenja (8,3%) imali su samo bolesnici sa PV. Aspirin je koristilo 86,9% bolesnika, dok su flebotomije primenjene kod skoro svih bolesnika sa PV. Citoreduktivnom terapijom lečeno je 43,9% bolesnika, 39,1% jednom TL, najčešće hidroksiurea (HU). Prema European LeukemiaNET (ELN) skoru, 82,1% bolesnika pripadalo je grupi niskog rizika. Medijana praćenja bila je 72 meseca, a dva bolesnika su preminula (2,45%).
Zaključak: Većina mlađih bolesnika sa MPN pripada ELN grupi niskog rizika. Međutim zbog razvoja tromboze (25%), prisutnih tegoba, stepena trombocitoze i splenomegalije > 18 cm, skoro 1/2 prima citoreduktivnu terapiju. To ukazuje na potrebu bolje stratifikacije, kao i upotrebu drugačijih metoda za procenu rizika bolesti, kao što je sekvencioniranje sledeće generacije (NGS).
UVOD
Pacijenti mlađe životne dobi sa mijeloproliferativnim neoplazmama (MPN) predstavljaju posebnu subpopulaciju bolesnika čiji se broj stalno postepeno povećava [1]. Medijana starosti u trenutku postavljanja dijagnoze za klasične BCR-ABL1 negativne MPN, koje obuhvataju policitemiju veru (PV), esencijalnu trombocitemiju (ET) i primarnu mijelofibrozu (PMF), kreće se od 60-65 godina [2]. Prema podacima iz studija, pacijenti mlađi od 40 godina čine svega 10% ukupnog broja bolesnika sa MPN [3],[4],[5],[6], dok neka druga istraživanja ukazuju da je taj udeo čak i 20% [7],[8],[9]. Od svih MPN entiteta, u populaciji mladih bolesnika, najčešća je ET sa 51%-72%, drugom mestu je PV, a najređe se javlja PMF [2],[10],[11],[12],[13]. ET se karakteriše megakariocitnom hiperplazijom i trombocitozom, bolesnici sa PV imaju značajnu eritrocitozu, dok oni sa PMF imaju fibrozu koštane srži, koja posledično kasnije dovodi do citopenija i ekstrameduarlne hematopoeze [14]. Kod sve tri bolesti postoji rizik od nastanka vaskularnih komplikacija, ali i akutne mijeloidne leukemije (AML), dok PV i ET mogu da se transformišu u mijelofibrozu (MF) [14].
Jedinstveno za mlade obolele od MPN je duži očekivani životni vek u odnosu na stariju populaciju, ali istovremeno, dugo trajanje bolesti pruža mogućnost za nastanak komplikacija povezanih sa bolešću i njenim lečenjem [2]. Takođe, postoje i dodatna pitanja koja se isključivo tiču ove starosne grupe, a odnose sa na psihosocijalne potrebe, fertilitet i trudnoću, kao i jedinstvenu biologiju MPN [11],[15]. Većina dostupnih podataka, kao i aktuelni konvencionalni prognostički modeli, dobijeni su analizom starije populacije, te se postavlja pitanje u kojoj meri precizno odražavaju jedinstvene fenotipske obrasce ili prognostičke markere ove mlađe starosne grupe.
Tako, standardni European LeukemiaNET (ELN) prognostički skor je baziran na godinama života (> 60) i prethodnim trombozama, i služi za određivanje načina lečenja usmerenog na smanjenje rizika od krvarenja i tromboze [16]. Stoga je njegova primena kod mladih ograničena, jer se godine života tu ne pojavljuju kao faktor, pa jedino što ove bolesnike može da svrsta u visokorizičnu grupu jesu prethodne tromboze.
Cilj ove studije bio je evaluacija kliničko-laboratorijskih karakteristika, učestalosti tromboza i analiza terapijskog pristupa kod MPN bolesnika mlađih od 40 godina.
METODE
Retrospektivno istraživanje obuhvatilo je 84 bolesnika sa dijagnozom neke od bolesti iz grupe Filadelfija negativnih MPN, dijagnostikovanih, praćenih i lečenih na Klinici za hematologiju UKCS, u periodu od 2000. do 2024. godine. Dijagnoza je postavljena prema aktuelnim SZO kriterijumima [17].
Iz medicinske dokumentacije prikupljeni su sledeći podaci: 1) demografske karakteristike bolesnika; 2) prisustvo JAK2V617F mutacije; 3) simptomi; 4) prisustvo palpablne splenomegalije; 5) parametri krvne slike; 6) vrednosti laktat-dehidrogenaze; 7) stepen fibroze kostne srži; 8) kardiovaskularni (KV) faktori rizika; 9) prisustvo i vrsta prethodnih tromboza i tromboza u toku praćenja; 10) modaliteti lečenja; 11) prognostički skorovi (ELN skor, International Prognostic Score of Thrombosis in WHO – ET (IPSET Thrombsis), International Prognostic Score for ET: Predicts Survival (IPSET survival), International Prognostic Scoring System (IPSS)); 12) dužina preživljavanja; 13) uzrok smrtnog ishoda.
Deskriptivnim statističkim parametrima, kategorijalni podaci su prikazani kao apsolutne i relativne učestalosti, a numerički podaci, s obzirom da nisu imali normalnu raspodelu, prikazani su kao medijana i opseg (Min-Max). Za testiranje razlika u učestalosti korišćen je hi-kvadrat test, a za testiranje razlika vrednosti numeričkih podataka korišćeni su Kruskal-Wallis-ov test i Mann-Whitney test. Kriterijum za statističku značajnost je bio p < 0.05. Podaci su obrađeni korišćenjem softverskog programa SPSS Statistics 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
REZULTATI
Studija je obuhvatila 84 bolesnika uzrasta do 40 godina sa potvrđenom dijagnozom bolesti iz grupe Filadelfija negativnih mijeloproliferativnih neoplazmi (Ph- MPN). Policitemiju veru imalo je 52 bolesnika (61,9%), esencijalnu trombocitemiju 21 bolesnik (25%), prefibrotičnu fazu primarne mijelofibroze 11 (13,1%). Nijedan bolesnik nije imao manifestnu fazu PMF. Grupu su činile dominantno žene, 51 odnosno (60,7%), dok su 33 ispitanika, (39,3%) bili muškarci (odnos Ž : M=1,55:1). Medijana starosti bolesnika u trenutku postavljanja dijagnoze bila je 33 godine (od 14 do 40 godina) (Tabela 1).
Alel specifičnom PCR metodom kod 39 bolesnika (46,4%) nađena je JAK2V617F mutacija, dok je kod 24 bolesnika (28,6%) bila odsutna; kod 21 bolesnika (25%) ova analiza nije bila rađena (Tabela 1). U grupi sa PV, 31 bolesnik (59,6%) imao je JAK2V617F mutaciju, 5 bolesnika (9,6%) nije imalo, dok kod 16 bolesnika (30,7%) analiza nije bila sprovedena. Kod bolesnika sa ET, prisustvo JAK2V617F mutacije utrvđeno je kod 6 bolesnika (28,6%), dok je 10 bolesnika (47,6%) bilo negativno, a kod 5 bolesnika (23,8%) ova mutacije nije ispitivana. Svim bolesnicima sa prePMF je rađena ova analiza, pri čemu je kod 2 bolesnika (18,2%) dokazano prisustvo mutacije, dok je 9 bolesnika (81,8%) bilo negativno.
Mikrovaskularne simptome pri dijagnozi imalo je 23 bolesnika (27,4%), glavobolju 19 bolesnika (22,6%), svrab 12 bolesnika (14,3%), dok su konstitucione tegobe bile prisutne kod 6 bolesnika (7,1%). Palpabilna splenomegalija nađena je kod 38 bolesnika (45,2%) (Tabela 1).
U ispitivanoj grupi bolesnika vrednosti hemoglobina (p < 0,001), hematokrita (p < 0,001), MCV (p = 0,016) i trombocita (p = 0,003) statistički su se značajno razlikovale prema grupama ispitanika, dok vrednosti leukocita nisu pokazale značajnu razliku (p = 0,086). Vrednosti hemoglobiona bile su značajno veće u grupi pacijenata sa PV, 170,0 g/L (opseg 140,0-316,0 g/L), u odnosu na grupu ET, 137,5 g/L (raspon 123,0-165,0 g/L), (p < 0,001), kao i u odnosu na grupu prePMF, 132,0 g/L (raspon 98,0-161,0 g/L), (p < 0,001), dok se vrednosti hemoglobina nisu razlikovale između ET i prePMF (p = 0,670). Vrednosti hematokrita takođe su bile značajno više u grupi pacijenata sa PV, 50,0% (raspon 41,4-66,0%), u odnosu na grupu ET, 41,7% (raspon 34,0-48,0%), (p < 0,001), kao i u odnosu na grupu prePMF, 38,8% (raspon 29,6-45,1%) (p < 0,001), dok se vrednosti hematokrita nisu razlikovale između ET i prePMF (p = 0,413).
Vrednosti MCV-a bile su statistički značajno veće kod pacijenata sa ET, 91,0 f/L (raspon 70,0-98,0 f/L), u odnosu na grupu sa PV, 84,0 f/L (raspon 68,0-100,0 f/L), (p < 0,001), dok između ispitanika ostalih grupa nije postojala značajna razlika. Vrednosti trombocita bile su značajno niže u grupi pacijenata sa PV, 737,5 x109 /L (raspon 166,0-1122,0 x109 /L), u odnosu na grupu ET, 856,0 x109 /L (raspon 553,0-1748,0 x109 /L), (p = 0,018), kao i u odnosu na grupu prePMF 1007,0 x109 /L (raspon 461,0-1876,0 x109 /L), (p = 0,003), dok se vrednosti trombocita nisu razlikovale između ET i prePMF (p = 0,381) (Tabela 2).
U celoj grupi bolesnika, vrednost laktat-dehidrogenaze (LDH) bila je povišena kod 43 (51,2%). Eritropoetin je bio snižen kod 25 bolesnika (29,8%), normalan kod 14 bolesnika (16,7%), dok kod 45 bolesnika (53,6%) nije rađen. Stepen fibroze u koštanoj srži je bio MF 0 kod 24 bolesnika (28,5%), MF 1 kod 46 bolesnika (54,8%), MF 2 kod 4 bolesnika (4,8%), a kod 10 bolesnika (11,9%) nisu bili dostupni podaci (Tabela 1).
Kardiovaskularne faktore rizika imalo je 35 bolesnika (41,7%), od čega je 8 bolesnika (9,5%) imalo hipertenziju, 20 bolesnika (23,8%) su bili pušači, udruženu pojavu hipertenzije i hiperlipidemije je imalo 2 bolesnika (2,4%), pušača koji su istovremeno imali i hipertenziju bilo je 4 (4,8%), dok su sva tri faktora rizika bila prisutna kod samo 1 bolesnika (1,2%). Raspodela prema dijagnozama u odnosu na broj kardiovaskularnih rizika bila je sledeća: 27 bolesnika sa PV (51,9%), 14 bolesnika sa ET (66,7%) i 8 bolesnika sa prePMF (72,8%) nisu imali KV faktore rizika, jedan KV faktor rizika je imalo 20 bolesnika sa PV (28,5%), 5 sa ET (23,8%) i 3 sa prePMF (27,3%), 2 KV faktora rizika su imali 4 bolesnika sa PV (7,7%), 2 sa ET (9,5%) i ni jedan bolesnik sa prePMF, dok je jedan bolesnik sa PV je imao 3 KV faktora rizika (Tabela 1, Tabela 3).
Prethodne tromboze su bile prisutne kod 14 bolesnika (16,7%), dok su tromboze u toku praćenja nastale kod 7 bolesnika (8,3%). Najviše tromboza pre dijagnoze MPN imali su bolesnici sa PV, 11 bolesnika (21,2%), dok su samo 1 bolesnik sa ET (4,8%) i 2 bolesnika sa prePMF (18,2%) imali prethodnu trombozu. Učestalost tromboza pre dijagnose MPN se nije statistički značajno razlikovala prema grupama ispitanika (p = 0,233). Od 11 bolesnika sa PV, 3 (5,8%) su imala akutni infarkt miokarda, 2 (3,8%) moždani udar, dok je po jedan (1,9%) bolesnik imao perifernu arterijsku trombozu, DVT, PE, CVT, PVT, Budd Chiari. Bolesnik sa dijagnozom ET je imao tranzitorni ishemijski atak, dok su oba bolesnika sa prePMF imala PVT. U toku praćenja tromboze su isključivo nađene kod bolesnika sa PV, od čega su 3 (5,8%) bolesnika imala DVT, 2 (3,8%) bolesnika AIM, dok je po jedan (1,9%) bolesnik imao CVI ili tromb u levoj komori srca. Broj KV faktora rizika se nije značajno razlikovao između dijagnostičkih grupa pacijenata, (p = 0,293) (Tabela 3).
U celoj grupi bolesnika, 73 (86,9%) su bili na terapiji ASA, 2 (2,4%) na terapiji VKA, jedan (1,2%) na DOAK, a 3 bolesnika (3,6%) na kombinaciji ASA i OAK. U okviru PV, 43 (82,7%) bolesnika je lečeno ASA, po jedan (1,9%) bolesnik sa VKA i DOAK, dok su tri bolesnika lečena prethodno pomenutom kombinacijom ASA i OAK. Među bolesnicima se ET, 20 (95,2%) je lečeno ASA i nije bilo bolesnika lečenih drugim tipom antitrombozne terapije. U grupi bolesnika sa prePMF, 10 (90,9%) je bilo na terapiji ASA, dok je jedan bio na terapiji VKA. Primena ASA u terapiji nije se značajno razlikovala između posmatranih grupa pacijenata (p = 0,325). Ukupno, 53 bolesnika (63,1%) je lečeno flebotomijama, od čega su 50 bili bolesnici sa PV, dok je 3 bolesnika imalo ET. Lečenje flebotomijom je značajno učestalije u grupi pacijenta sa PV (p < 0,001). Citoreduktivnom terapijom je lečeno 37 bolesnika (43,9%), dok je raspodela prema dijagnozama bila: 24 bolesnika (46,1%) u grupi sa PV, 9 (42,9%) u grupi sa ET i 4 (36,4%) u grupi sa prePMF, bez značajne razlike u primeni citoreduktivne terapije između grupa pacijenata (p = 0,831). U celoj grupi bolesnika, 33 bolesnika (39,1%) je lečeno jednom terapijskom linijom, dok su 4 bolesnika (4,8%) primala dve terapijske linije. Hidroksurea (HU) je bila prva linija terapije kod 31 bolesnika (36,1%), dok je 6 bolesnika (7,2%) incijalno lečeno interferonom. U drugoj terapijskoj liniji, 3 bolesnika su dobijala HU (3,6%), dok su po dva bolesnika dobijala INF (2,4%) ili ruksolitinib (2,4%) (Tabela 4).
Od ukupnog broja bolesnika, prema standardnom ELN skoru, visokom riziku je pripadalo 15 (17,9%). Raspodela u okviru dijagnoza, u odnosu na ELN skor, bila je sledeća: 12 bolesnika (23,1%) sa PV, 1 bolesnik (4,8%) sa ET i 2 bolesnika (18,2%) sa prePMF pripadali su grupi visokog rizika. Učestalost visokorizičnih pacijenata prema standardnom ELN skoru nije se značajno razlikovala između dijagnoza (p = 0,181). Od ukupnog broja bolesnika koji su primali citoreduktivnu terapiju, njih 10 (26,7%) je bilo klasifikovano kao visokorizično. U grupi bolesnika sa ET, prema IPSEТ survival skoru, 16 bolesnika je pripadalo grupi niskog rizika, 4 bolesnika intermedijernoj grupi, a prema IPSET thrombosis skoru, 11 bolesnika je pripalo grupi niskog, a 7 bolesnika intermedijernoj grupi rizika. U grupi bolesnika sa prePMF, prema IPSS skoru, 8 bolesnika je pripadalo grupi niskog, a 3 bolesnika grupi intermedijernog-1 rizika. Prethodno navedeni skorovi korišteni za bolesnike sa ET i prePMF nisu identifikovali visokorizične bolesnike u našoj kohorti (Tabela 4).
Kod dve bolesnice (2,45%) postojala je pozitivna porodična anamneza u smislu porodičnog prisustva prethodne MPN. Kod jedne bolesnice sa PV, majka je tekođe imala PV, a kod druge bolesnice sa prePMF, stric je imao ET.
Transformacija u MF dogodila se kod dve bolesnice koje su imale PV (post-PV MF), što čini 2,45% od ukupnog broja bolesnika. Vreme do fibrotične progresije je iznosilo 6 i 11,5 godina.
Medijana praćenja bolesnika je iznosila 72 meseca (3-288 meseci). Dva bolesnika (2,45%) su tokom praćenja preminula, a uzrok smrtnog ishoda kod jednog su bile posttransplatacione komplikacije nakon alogene tranplatacje matičnih ćelija hematopoeze, odnosno sekundarni malignitet, karcinom jetre kod drugog (Tabela 1).
DISKUSIJA
Najčešće dijagnostikovana Filadelfija negativna (Ph-) MPN kod mladih bolesnika je esencijalna trombocitemija (ET). Ovaj tip MPN najšešće se otkriva kod ispitanika ženskog pola, što objašnjava nalaz da su među mladim bolesnicima sa MPN pretežno žene (65-71%), dok je kod starijih zastupljenost ženskog pola manja i iznosi 46-58% [10],[11]. U našoj kohorti, iako je češće nađena policitemija vera (PV), i dalje je dominantan ženski pol, jer žene čine skoro dve trećine ukupnog broja bolesnika.
Medijana starosti na dijagnozi u studijama sa mladim bolesnicima sa MPN kreće se između 20 i 36 godina, što je u skladu sa našim podacima gde je medijana bila 33 godine, sa rasponom od 14 do 40 godina. Ove studije su uključile bolesnike malđe od 45 godina starosti [10],[18],[19].
Pacijenti mlađe životne dobi sa MPN na dijagnozi su uglavnom bez tegoba (asimptomatski), slično kao i stariji [18]. Međutim, prema podacima Sobas i saradnika, više od jedne trećine bolesnika je imalo simptome zbog hiperviskoznosti [13]. U našoj studiji, skoro trećina bolesnika imala je mikrovaskularne tegobe, koje su bile najzastupljenije. Na drugom mestu je bio svrab, a manje od 10% bolesnika je imalo konstitucione tegobe. Prema podacima iz literature, koji su nisu brojni, bolesnici sa PV češće imaju na dijagnozi konstitucione simptome, 9,2% u odnosu na 3,9% kod bolesnika sa ET [13]. Splenomegalija je nađena kod skoro polovine naših ispitanika. Prema Szuber i saradnicima, povećan promer slezine bio je prisutan kod većeg procenta mlađih od 40 godina u odnosu na bolesnike starije od 60 godina [14]. Ovo je naročito značajno, uzimajući u obzir da je splenomegalija identifikovana kao faktor rizika za nastanak komplikacija i progresije bolesti, uključujući transformaciju, krvarenje i trombozu kod ove grupe bolesnika [12],[13].
Kao što je i očekivano, bolesnici sa PV su na dijagnozi imali značajno više vrednosti hemoglobina i hematokrita u poređenju sa bolesnicima sa ET i prePMF (p < 0,001). Medijana hemoglobina kod PV bolesnika je bila 170 g/L, dok je kod bolesnika sa ET i prePMF ona iznosila 137,5 g/L i 132 g/L. Hematokrit je takođe bio najviši kod PV bolesnika, sa medijanom od 50,0%, u poređenju sa 41,7% kod ET i 38,8% kod prePMF. Trombocitoza je uočena kod svih ispitivanih MPN entiteta, ali su postojale značajne razlike u broju trombocita između pacijenata sa PV i ET (p = 0,018), kao i između PV i prePMF (p = 0,003). Najveći broj trombocita su imali bolesnici sa prePMF (medijana 1007x109 /L), zatim bolesnici sa ET (medijana 856x109 /L), dok su PV bolesnici imali najmanji stepen trombocitoze (medijana 737,5x109 /L). Prema podacima iz literature, u grupi mladih bolesnika bila je zapažena trombocitoza većeg stepena u odnosu na starije što bi se moglo objasniti povećanom incidencom CALR mutacije u ovoj grupi, uzimajući u obzir da je ova mutacija povezana sa trombocitozom [2],[11],[18]. U našoj kohorti je isključivo ispitivana JAK2V617F mutacija, koja je bila pozitivna kod oko polovine bolesnika. LDH je bio povišen kod oko polovine bolesnika. Kod najvećeg broja bolesnika fibroza je odgovarala MF-1 sa više od 50%, dok su tek dva bolesnika su imali MF-2.
Prema podacima iz literature, približno 10% bolesnika sa MPN pokazuje familijarnu povezanost (klasterizaciju), što ukazuje na značaj naslednih komponenti u razvoju bolesti [14]. Učestalost familijarnih MPN je veća kod mlađih bolesnika u donosu na starije bolesnike (19% vs 9%) [10]. Ovo je takođe očekivano, s obzirom i na raniju pojavu bolesti u mlađoj grupi bolesnika. U našoj kohorti, kod dva bolesnika je uočena porodična pojava MPN (2,45%), što se može objasniti relativno malom grupom ispitanika.
Vaskularne komplikacije su značajan rizik, naročito za bolesnike sa PV, a javljaju se kako pre postavljanja dijagnoze, tako i tokom daljeg prirodnog toka bolesti [11],[20],[21]. Dokazano je da su povezane sa dijagnozom MPN i da nekada mogu biti i prva manifestacija bolesti zbog koje se bolesnici javljaju hematologu [22],[23]. U literaturni se nalazi da su prethodne tromboze bile prisutne kod 14-27% bolesnika sa PV, 6-13% bolesnika sa ET i 7-16% sa PMF [2],[11],[13],[18],[19]. Ovi podaci u velikoj meri odgovaraju zastupljenosti prethodnih tromboza u oviru različitih MPN dijagnoza i u našem istraživanju. Od svih prethodnih tromboza u našoj kohorti, najčešće su bile zastupljene tromboze splanhične cirkulacije sa 28,5% od ukupnog broja, dok je zastupljenost arterijskih i venskih tromboza bila jednaka. Drugi najšeći tip tromboze, odnosno tromboznih događaja, bio je akutni infarkt miokarda, koji se javio kod 21,4% bolesnika. Poznato je da MPN dovodi do tromboza na neuobičajenim lokalizacijama, kao što su tromboze splanhnične cirkulacije, uključujući Budd-Chiarijev sindrom (BCS), tromboza vene porte (PVT) i tromboza cerebralnih vena [11],[22],[24]. Tromboze u toku praćena isključivo su bile prisutne kod bolesnika sa PV sa predominacijom arterijskih tromboza koje su činile skoro 2/3. Prema literaturnim podacima kod bolesnika ove uzrasne grupe češće su bile prisutne venske tromboze u toku praćenja, pa čak češće i u odnosu na starije bolesnike [10]. Autori ovu pojavu objašnjavaju većim brojem tromboza splanhične cirkulacije u toku praćenja, sa 77% od ukupnog broja venskih tromboza [12]. S druge strane, arterijske tromboze su u toku praćenja uglavnom ređe zastupljene kod mlađih bolesnika. Smatra se da je ovo u vezi sa nižom incidencom kardiovaskularnih komorbiditeta i aterosklerotskih promena u krvnim sudovima [14]. Međutim, u našoj kohorti 41,7% bolesnika je imalo KV faktore rizika, pri čemu je pušenje bilo najčešće zastupljeno, a čak 8,3% bolesnika imalo je više od jednog faktora rizika. Taj nalaz može objasniti pojavu češćih arterijskih tromboza u našoj studiji.
Prema ELN preporukama, lečenje bolesnika sa PV je bazirano na riziku od tromboze. Grupi visokog rizika pripadaju bolesnici koji su imali prethodne tromboze ili su stariji od 60 godina, dok nizak rizik podrazumeva odsustvo oba navedena faktora. Primenom ovog skoring sistema, svi bolesnici u grupi mladih pripadaju grupi niskog rizika, osim ako nisu imali prethodne tromboze [16]. Lečenje niskorizičnih bolesnika sa PV podrazumeva primenu flebotomija sa ciljem da Hct bude < 45%, kao i primenu malih doza ASA [16],[25]. Pre primene antitrombocitne terapije, bitno je testirati bolesnika na stečeni von Wilebrandov sindrom kako bi se identifikovali bolesnici sklon krvarenju, imajući u vidu da se on može da javi čak i u odsustvu izražene trombocitoze [26]. U našoj grupi bolesnika sa PV, većina je lečena niskim dozama ASA, sa svega par bolesnika je bilo na na oralnoj antikoagulantnoj terapiji (OAK). Razlog za uvođenje OAK kod skoro svih bolesnika bile su prethodne tromboze, osim kod jednog bolesnika kod koga je ova terapija uvedena zbog atrijalne fibrilacije. Bolesnici sa visokim rizikom, prema ELN preporukama, zahtevaju pored ove dve terapije i primenu citoreduktivne terapije [16]. Dok se HU standardno koristi kod starijih bolesnika, prema ELN i NCCN (National Comperhensive Cancer Network) preporukama, kod mladih prvi izbor citoreduktivne terapije je rekombinovani ili pegilovani INF-alfa [16],[27]. U našoj grupi bolesnika, skoro polovina bolesnika sa PV lečena je primenom citoreduktivne terapije, uglavnom HU, dok je manji broj dobijao INF-alfa. Procenat lečenih je izuzetno visok, uzimajući u obzir da je manje od četvrtine bolesnika bilo svrstano u grupu sa visokim rizikom, a drugi razlozi za uvođenje terapije su bili visoka trombocitoza, splenomegalija, trudnoća ili značajne tegobe. Slično je i sa bolesnicima sa ET, gde su svi osim jednog pripadali grupi niskog rizika, pa a ipak je 42,9% bolesnika lečeno citoreduktivnom terapijom. ELN preporuke u smislu primene citoreduktivne terapije kod bolesnika sa ET ne razlikuju se mnogo u odnosu na PV, što se ne može reći i za primenu ASA [16]. Niske doze ASA su preporučene kod bolesnika sa JAK2 mutacijom, dok kod CALR mutacije, s obzirom na veću sklonost ka krvarenju, treba biti oprezan [14]. Ipak, u našoj studiji svi, osim jednog bolesnika su dobijali ASA, a sama CALR mutacija nije bila rađena.
Kod bolesnika sa PMF, lečenje se značajno razlikuje, i ukoliko nemaju citopeniju, prisutne visokorizične molekularne mutacije i imaju normalan kariotip, preporučuje se posmatranje, kliničke studije ili upotreba JAK inhibitora (JAKi) [14]. U suprotnom, za bolesnike visokog rizika, preporučuje se alogena transplatacija matićnih ćelija hematopoeze (TMĆH) [14]. U našoj grupi bolesnika isključivo je bila dijagnostikovana prePMF, pa je terapijski pristup bio sličan onom kod ET, s obzirom da ove dve bolesti karakteriše uporediv rizik od trombotičkih komplikacija [28]. Stoga je lečenje podrazumevalo primenu aspirina, a nešto više od trećine bolesnika je bilo lečeno i citoreduktivnom terapijom što je više u odnosu na procenat bolesnika sa trombozom (18.2%). Jedna bolesnica, sa progresijom u post-PV MF nakon 11,5 g od dijagnoze, transplantirana je, ali je preminula zbog nastanka posttransplatacionih komplikacija. Većina bolesnika u našoj grupi lečena je jednom linijom citoreduktivne terapije, a svega 4,8% bolesnika je zahtevalo drugu terapijsku liniju, i to HU, INF ili ruksolitinib.
Trenutno, ne postoje prognostički skorovi koji su specifično dizajnirani ili validirani za procenu mladih MPN bolesnika. U našoj kohorti za stratifikaciju rizika, kako je ranije pomenuto korišćen je standardni ELN skor, ali i IPSET srurvival i IPSET thrombosis za bolesnike sa ET i IPSS skor kod bolesnika sa prePMF [15],[29],[30]. Prema IPSET survival i IPSET thrombosis skorovima najveći broj bolesnika je pridao grupi niskog rizika, a ni jedan bolesnik nije pripadao grupi visokog rizika. Slično je i kod prePMF, gdje je IPSS identifikovao bolesnike uglavnom kao niskorizične.
Najčešći uzrok smrtnog ishoda u ovoj grupi bolesnika se pripisuje osnovnoj bolesti, transformaciji ili komplikacijama koje nastaju nakon TMĆH [10]. Literaturni podaci ukazuju na to da, iako ne postoji razlika u učestalosti transformacije u MF ili AML između mlađih i starijih bolesnika sa MPN, medijana dužine perioda do transformacije je značajno duža kod mlađih (< 45 g) u odnosu na starije (> 65 g) bolesnike (19-20 odnosno 7-8 godina) zbog veće dužne praćenja [11]. Samo kod dve bolesnice u našoj kohorti došlo je do progresije u post-PV MF, što se može objasniti kratkom medijanom praćenja koja je iznosila oko 3 godine. Podaci iz literature ukazuju da je > 45% transformacija zabeleženo nakon > 10 godina od postavljanja dijagnoze, pa stoga dužina praćenja predstavlja bitan faktor [13]. Smrtni ishod je nastupio kod dva bolesnika, i to, kako je ranije navedeno, kod bolesnice sa post PV PMF, usled komplikacija TMĆH, a kod drugog bolesnika razlog zbog sekundarnog maligneta.
ZAKLJUČAK
Adolescenti i mlade odrasle osobe čine posebnu subpopulaciju unutar MPN, pokazujući jedinstvene karakteristike po kojima se razlikuju od starijih bolesnika. Kao rezultat dugog trajanja bolesti u ovoj starosnoj grupi, postoji veći rizik od trombotičkih događaja, posebno tromboza splanhične cirkulacije, ali i veći rizik od transformacije u agresivniju formu bolesti zbog dužine praćenja. Naša studija pokazuje da većina mladih bolesnika sa MPN, prema standardnom ELN skoru, pripada grupi niskog rizika. Međutim, značajan broj njih razvija ozbiljne komplikacije, poput tromboza (25%), simptoma, trombocitoze i splenomegalije (> 18 cm), a kao rezultat, skoro polovina bolesnika se leči citoreduktivnom terapijom.
Ovi podaci ukazuju na potrebu za daljim istraživanjima kako bi se razvili prognostički modeli specifični za mlade MPN bolesnike, čime bi se omogućila preciznija stratifikacija rizika i optimalan terapijski pristup. Prisutnost familijarne pojave bolesti ukazuje na potrebu za sveobuhvatnim genetičkim testiranjem. Upotreba NGS (next-generation sequencing) u ispitivanju epigenetskih mutacija kod mladih bolesnika može značajno doprineti razumevanju genetskih promena koje utiču na tok bolesti i odgovor na terapiju.
Informacije
-
Ključne reči:
-
Primljen:
-
Revidiran:
-
Prihvaćen:
-
Objavljen online:
-
DOI:
-
Kako citirati ovaj članak:
sidora Arsenović
Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije
Dr Koste Todorovića 2, 11000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa:
1. Roaldsnes C, Holst R, Frederiksen H, Ghanima W. Myeloproliferative neoplasms: trends in incidence, prevalence and survival in Norway. Eur J Haematol. 2017 Jan;98(1):85-93. doi: 10.1111/ejh.12788. [CROSSREF]
2. Szuber N, Vallapureddy RR, Penna D, Lasho TL, Finke C, Hanson CA, et al. Myeloproliferative neoplasms in the young: Mayo Clinic experience with 361 patients age 40 years or younger. Am J Hematol. 2018 Dec;93(12):1474-84. doi: 10.1002/ajh.25270. [CROSSREF]
3. Najean Y, Mugnier P, Dresch C, Rain JD. Polycythaemia vera in young people: an analysis of 58 cases diagnosed before 40 years. Br J Haematol. 1987 Nov;67(3):285-91. doi: 10.1111/j.1365-2141.1987.tb02349.x. [CROSSREF]
4. Berlin NI. Diagnosis and classification of the polycythemias. Semin Hematol. 1975;12(4):339-51.
5. Randi ML, Rossi C, Fabris F, Girolami A. Essential thrombocythemia in young adults: major thrombotic complications and complications during pregnancy--a follow-up study in 68 patients. Clin Appl Thromb Hemost. 2000 Jan;6(1):31-5. doi: 10.1177/107602960000600105. [CROSSREF]
6. Rollison DE, Howlader N, Smith MT, Strom SS, Merritt WD, Ries LA, et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood. 2008 Jul 1;112(1):45-52. doi: 10.1182/blood-2008-01-134858. [CROSSREF]
7. Palandri F, Polverelli N, Ottaviani E, Castagnetti F, Baccarani M, Vianelli N. Long-term follow-up of essential thrombocythemia in young adults: treatment strategies, major thrombotic complications and pregnancy outcomes. A study of 76 patients. Haematologica. 2010 Jun;95(6):1038-40. doi: 10.3324/haematol.2009.019190. [CROSSREF]
8. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia vera: the natural history of 1213 patients followed for 20 years. Ann Intern Med. 1995 Nov 1;123(9):656- 64. doi: 10.7326/0003-4819-123-9-199511010-00003. [CROSSREF]
9. Alvarez-Larrán A, Cervantes F, Bellosillo B, Giralt M, Juliá A, Hernández-Boluda JC, et al. Essential thrombocythemia in young individuals: frequency and risk factors for vascular events and evolution to myelofibrosis in 126 patients. Leukemia. 2007 Jun;21(6):1218-23. doi: 10.1038/sj.leu.2404693. [CROSSREF]
10. Harris Z, Kaizer H, Wei A, Karantanos T, Williams DM, Chaturvedi S, et al. Characterization of myeloproliferative neoplasms in the paediatric and young adult population. Br J Haematol. 2023 May;201(3):449-58. doi: 10.1111/ bjh.18650. [CROSSREF]
11. Boddu P, Masarova L, Verstovsek S, Strati P, Kantarjian H, Cortes J, et al. Patient characteristics and outcomes in adolescents and young adults with classical Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Ann Hematol. 2018 Jan;97(1):109-21. doi: 10.1007/s00277-017-3165-9. [CROSSREF]
12. Barzilai M, Kirgner I, Avivi I, Ellis M, Dally N, Rozovski U, et al. Characteristics and outcomes of young adults with Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Eur J Haematol. 2019 Jun;102(6):504-8. doi: 10.1111/ejh.13232. [CROSSREF]
13. Sobas M, Kiladjian JJ, Beauverd Y, Curto-Garcia N, Sadjadian P, Shih LY, et al. Real-world study of children and young adults with myeloproliferative neoplasms: identifying risks and unmet needs. Blood Adv. 2022 Sep;6(17):5171- 83. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007201. [CROSSREF]
14. Goulart H, Masarova L, Mesa R, Harrison C, Kiladjian JJ, Pemmaraju N. Myeloproliferative neoplasms in the adolescent and young adult population: A comprehensive review of the literature. Br J Haematol. 2024 Jul;205(1):48- 60. doi: 10.1111/bjh.19557. [CROSSREF]
15. Passamonti F, Thiele J, Girodon F, Rumi E, Carobbio A, Gisslinger H, et al. A prognostic model to predict survival in 867 World Health Organization-defined essential thrombo- cythemia at diagnosis: a study by the international working group on myelofibrosis research and treatment. Blood. 2012 Aug 9;120(6): 1197-201. doi: 10.1182/blood-2012-01-403279. [CROSSREF]
16. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018 May;32(5):1057-69. doi: 10.1038/s41375-018-0077-1. [CROSSREF]
17. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, Kvasnicka HM, Vannucchi AM, Guglielmelli P, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J. 2018 Feb 9;8(2):15. doi: 10.1038/s41408-018-0054-y. [CROSSREF]
18. Stein BL, Saraf S, Sobol U, Halpern A, Shammo J, Rondelli D, et al. Age-related differences in disease characteristics and clinical outcomes in polycythemia vera. Leuk Lymphoma. 2013 Sep;54(9):1989-95. doi: 10.3109/10428194.2012.759656. [CROSSREF]
19. England JT, Szuber N, Sirhan S, Dunne T, Cerquozzi S, Hill M, et al. Clinical features and long-term outcomes of a pan-Canadian cohort of adolescents and young adults with myeloproliferative neoplasms: A Canadian MPN Group Study. Leukemia. 2024 Mar;38(3):570-8. doi: 10.1038/s41375-024-02155-4. [CROSSREF]
20. Passamonti F, Malabarba L, Orlandi E, Barate C, Canevari A, Brusamolino E, et al. Polycythemia vera in young patients: a study on the long-term risk of thrombosis, myelofibrosis and leukemia. Haematologica. 2003 Jan;88(1):13-8.
21. Ruggeri M, Finotto S, Fortuna S, Rodeghiero F. Treatment outcome in a cohort of young patients with polycythemia vera. Intern Emerg Med. 2010 Oct; 5(5):411-3. doi: 10.1007/s11739-010-0429-y. [CROSSREF]
22. Goldstein G, Maor J, Kleinbaum Y, Palumbo M, Sidi Y, Salomon O. Budd-Chiari syndrome in very young adult patients with polycythemia vera: report of case series with good outcome with direct thrombin inhibitor treatment. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013 Dec;24(8):848-53. doi: 10.1097/MBC.0b013e328364b9e6. [CROSSREF]
23. Breccia M, Morano SG, D’Andrea M, Russo E, D’Elia GM, Alimena G. Budd-Chiari syndrome as the first manifestation of polycythemia vera in young women with inherited thrombophilic state: an aggressive form of myeloproliferative disorder requiring multidisciplinary management. Eur J Haematol. 2005 Nov;75(5):396-400. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00522.x. [CROSSREF]
24. Smalberg JH, Arends LR, Valla DC, Kiladjian JJ, Janssen HL, Leebeek FW. Myeloproliferative neoplasms in Budd- Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood. 2012 Dec 13;120(25):4921-8. doi: 10.1182/ blood-2011-09-376517. [CROSSREF]
25. Clinical practice guidelines in oncology, Myeloproliferative Neoplasms [Internet]. Version 2.2021. Plymouth Meeting (PA): National Comprehensive Cancer Network (US). 2021 Aug [cited 2021 Aug 18]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/mpn.pdf [HTTP]
26. Rottenstreich A, Kleinstern G, Krichevsky S, Varon D, Lavie D, Kalish Y. Factors related to the development of acquired von Willebrand syndrome in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Eur J Intern Med. 2017 Jun;41:49-54. doi: 10.1016/j.ejim.2016.11.011. [CROSSREF]
27. Mesa RA, Jamieson C, Bhatia R, Deininger MW, Fletcher CD, Gerds AT, et al. NCCN Guidelines Insights: Myeloproliferative Neoplasms, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2017 Oct;15(10):1193-207. doi: 10.6004/jnccn.2017.0157. [CROSSREF]
28. Guglielmelli P, Carobbio A, Rumi E, De Stefano V, Mannelli L, Mannelli F, et al. Validation of the IPSET score for thrombosis in patients with prefibrotic myelofibrosis. Blood Cancer J. 2020 Feb 25;10(2):21. doi: 10.1038/s41408- 020-0289-2. [CROSSREF]
29. Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, Rumi E, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012 Dec 20;120(26):5128-33; quiz 5252. doi: 10.1182/blood-2012-07-444067. [CROSSREF]
30. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly JT, Morra E, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009 Mar 26;113(13):2895-901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449. [CROSSREF]