Intracerebralno krvarenje i primena različitih vrsta antikoagulanasa – Klinička prezentacija i ishodi lečenja

Uvod: Antikoagulantna terapija igra ključnu ulogu u prevenciji i tretmanu različitih vaskularnih oboljenja, ali istovremeno povećava rizik od hemoragijskih komplikacija, uključujući intracerebralnu hemoragiju (ICH). Cilj ovog rada bio je ispitati ishod pacijenata sa ICH u zavisnosti od prethodne antikoagulantne terapije.

Metode: U pitanju je retrospektivna kohortna studija u koju je od 277 pacijenata sa ICH iz bolničkog registra lečenih od januara do novembra 2024. godine u Specijalnoj bolnici za cerebrovaskularne bolesti „Sveti Sava”, uključeno njih 37. Svi pacijenti podeljeni su u dve grupe, na pacijente lečene antagonistima vitamina K (VKA) ili direktnim oralnim antikoagulansima (NOAK). Ishod lečenja pacijenata na otpustu i 90 dana nakon otpusta određivan je na osnovu modifikovane Rankin skale (mRS).

Rezultati: U grupi pacijenata prethodno lečenih VKA srednja vrednost mRS skora na otpustu bila je 4,6, dok je u grupi prethodno lečenih NOAK terapijom ona iznosila 5,1, što je bez statističke značajnosti između grupa (p = 0,442). Takođe statistička značajnost nije pronađena ni među mRS 90 dana nakon otpusta (p = 0,341). U grupi VKA-ICH srednja vrednost je iznosila 4,3, dok je u drugoj grupi ona iznosila 4,9. U prvoj grupi procenat letalnih ishoda bio je 58%, dok je u drugoj grupi 76%.

Zaključak: Pacijenti sa ICH i prethodnom terapijom VKA u odnosu na pacijente sa prethodnom NOAK terapijom su bez značajnih razlika u ishodu lečenja.

UVOD

Prema poslednjim statističkim podacima, moždani udar je drugi vodeći uzrok smrti i treći vodeći uzrok smrti i invaliditeta zajedno [1]. Hemoragični moždani udar čini oko 20% svih moždanih udara, pri čemu je intracerebralna hemoragija (ICH) najčešći tip [2].

Primena oralne antikoagulantne terapije (OAK) je jedan od faktora rizika za ICH. Stopa propisivanja OAK se povećava, uglavnom zbog sve veće upotrebe u primarnoj i sekundarnoj prevenciji ishemijskog moždanog udara kod pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (AF) [2].

Stopa smrtnosti pacijenata nakon ICH iznosi oko 40% u roku od jednog meseca i 54% u roku od jedne godine, uprkos napretku u neurointenzivnoj nezi tokom poslednjih nekoliko decenija [2]. Upotreba antikoagulantnih lekova kod ovih pacijenata povezana je sa većom ekspanzijom hematoma, kao i posledičnim povećanim invaliditetom i stopom smrtnosti [3],[4].

U prošlosti su se, zbog ograničene dostupnosti, široko koristili antagonisti vitamina K. Međutim, vremenom su se pojavile i alternativne opcije – direktni inhibitori trombina (dabigatran) i inhibitori faktora Xa (apiksaban, edoksaban i rivaroksaban), nazvani oralni antikoagulansi koji nisu antagonisti vitamina K (NOAK) [5].

Poznato je da upotreba VKA usled nevalvularne atrijalne fibrilacije udvostručuje rizik od intrakranijalnog krvarenja, čak i pod optimalnim uslovima lečenja. Pored povećane incidencije, ICH povezan sa VKA (VKAICH) povezan je sa većim volumenima hematoma, povećanim mortalitetom i lošim funkcionalnim ishodom. NOAK imaju sličnu efikasnost u prevenciji ishemijskog moždanog udara kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, sa upola manjom incidencijom ICH u poređenju sa warfarinom. Nalazi su kontradiktorni u pogledu ishoda pacijenata sa NOAK-povezanim ICH (NOAK-ICH) u poređenju sa VKA-ICH [6],[7]. Iako NOAK nosi znatno manji rizik od ICH, NOAK-ICH postaje pitanje od značajne kliničke važnosti, s obzirom na široku i sve veću stopu propisivanja ovih lekova.

Modifikovana Rankinova skala je efikasna, pouzdana i jednostavna mera funkcionalnog ishoda koja se široko koristi u kliničkim ispitivanjima akutnog moždanog udara [8].

Cilj ovog rada bio je ispitati ishod pacijenata sa ICH u zavisnosti od prethodne antikoagulantne terapije.

METODE

Ovo je retrospektivna kohortna studija u koju je, iz bolničkog registra pacijenata sa ICH lečenih od januara do novembra 2024. godine u Specijalnoj bolnici za cerebrovaskularna oboljenja „Sveti Sava”, koji sadrži 277 pacijenata, uključeno njih 37.

Unapred definisani kriterijumi za isključenje bili su: ICH koji nije povezan sa antikoagulantnom terapijom, subduralno i subarahnoidalno krvarenje, kao i ICH povezan sa vaskularnim malformacijama, primarnim tumorima mozga, metastazama, septičkim embolijama i hemoragijskom transformacijom ishemijskog moždanog udara.

Prikupljeni su podaci o godinama starosti, polu, anamnestički podaci o prethodno lečenoj hipertenziji i dijabetesu, lekovima pre hospitalizacije (uključujući vrstu antikoagulantne terapije) i laboratorijskim podacima pri prijemu.

Svim pacijentima po dolasku u prijemnu ambulantu učinjen je CT endokranijuma, sa CT angiografijom glave i vrata.

Svi pacijenti podeljeni su u dve grupe na osnovu vrste antikoagulantne terapije - na pacijente lečene antagonistima vitamina K (VKA) I pacijente lečene direktnim oralnim antikoagulansima (NOAK).

Članovi tima za moždani udar ocenjivali su ishod lečenja pacijenata na otpustu i nakon 90 dana od otpusta na osnovu modifikovane Rankin skale (mRS), kao i bolnički mortalitet.

U zavisnosti od tipa varijabli i normalnosti raspodele, deskripcija podataka je prikazana kao n (%), aritmetička sredina±standardna devijacija (as±sd) ili medijana (min-max). Za poređenje razlika između grupa sa podacima koji su imali normalnu raspodelu je korišćen Studentov t-test, dok je za podatke koji nisu imali normalnu raspodelu primenjen Mann-Whitney U test. Kategorijske varijable analizirane su pomoću hi-kvadrat testa ili Fisher-ovog egzaktnog testa, u zavisnosti od očekivanih frekvencija u tabelama kontingencije. Nivo statističke značajnosti je postavljen na p < 0,05. Za ispitivanje zavisnosti između promenljivih korišćen je Spearmanov test korelacije rangova. Sve statističke analize su sprovedene korišćenjem softvera GraphPad Prism 8.

REZULTATI

Od 277 pacijenata sa netraumatskom ICH lečenih u Specijalnoj bolnici za cerebrovaskularne bolesti „Sveti Sava” od januara do novembra 2024. godine, u istraživanje je uključeno njih 37, a nakon primene kriterijuma za isključenje iz istraživanja. Zatim su na osnovu vrste antikoagulantne terapije pacijenti podeljeni na one koji su prethodno lečeni antagonistima vitamina K (VKA-ICH) ili direktnim oralnim antikoagulansima (NOAK-ICH). U grupi pacijenata lečenih VKA bilo je 20 pacijenata (54%), a u grupi lečenih NOAK je bilo 17 (46%) (Slika 1).

Slika 1. Distribucija pacijenata sa ICH po grupama

U grupi VKA-ICH je 11 pacijenata muškog (55%) i 9 pacijentkinja ženskog pola (45%) prosečne starosti 76,3 godina, dok je u grupi NOAK-ICH 6 pacijenta muškog pola (35%), odnosno 11 ženskog (65%), prosečne starosti 78,1 godina (Tabela 1).

Tabela 1. Sociodemografski i anamnestički podaci pacijenata sa ICH u zavisnosti od grupe, bez statistički značajne razlike

Nisu pronađene statistički značajne razlike između grupa u anamnestičkim podacima vezanim za prethodno lečenu hipertenziju (p = 1,000) i dijabetes melitus (p = 0,159) (Tabela 1).

Među pristiglim rezultatima laboratorijskih analiza izdvojeni su markeri inflamacije kao mogući prediktori lošeg funkcionalnog ishoda pacijenata sa ICH. Nije bilo statistički značajnih razlika između grupa u vrednostima CRP (p = 0,704), limfocita (p = 0,482) i NLR (p = 0,104). Međutim, u NOAK-ICH grupi pacijenata srednje vrednosti leukocita (p = 0,034) i neutrofila (p = 0,030) bile su statistički veće (Tabela 2).

Tabela 2. Uporedni prikaz laboratorijskih markera inflamacije između grupa. Vrednosti leukocita i neutrofila bile su statistički značajno veće u grupi pacijenata NOAK-ICH

U našem radu dokazana je statistički značajna pozitivna povezanost NLR i mRS na otpustu (p = 0,002), kao i 90 dana nakon otpusta (p = 0,001) (Tabela 3).

Tabela 3. Povezanost odnosa neutrofili/limfociti (NLR) sa funkcionalnim ishodom pacijenta sa ICH na otpustu i 90 dana nakon otpusta

U VKA-ICH grupi pacijenata srednja vrednost mRS skora na otpustu iznosila je 4,6, dok je u NOAK-ICH grupi 5,1, što je bez statističke značajnosti između grupa (p = 0,442). U grupi VKA-ICH srednja vrednost mRS 90 dana nakon otpusta iznosila je 4,3, dok je u drugoj grupi ona iznosila 4,9, takođe bez statističke značajnosti između grupa (p = 0,341). U prvoj grupi bilo je 11 letalnih ishoda (58%), dok je u drugoj grupi bilo 13 letalnih ishoda (76%), bez statističke značajnosti (p = 0,238) (Tabela 4).

Tabela 4. Ishod pacijenata sa ICH u zavisnosti od vrste prethodne antikoagulantne terapije, bez statističke značajnosti

DISKUSIJA

Od uvođenja NOAC-a, više studija analiziralo je razlike između VKA-ICH i NOAC-ICH sa heterogenim rezultatima.

Koristeći se podacima iz Riksstroke i Švedskog registra, u studiji sa 2483 pacijenata nije pronađena značajna razlika u smrtnosti i funkcionalnom ishodu nakon 90 dana između NOAC-ICH i VKA-ICH, što je u korelaciji sa našom studijom [9].

Slični rezultati dobijeni su retrospektivnom opservacionom studijom u koju je uključeno 182 pacijenta; zaključeno je da je mortalitet podjednako visok kod pacijenata sa NOAC-ICH u odnosu na pacijente na drugim oralnim antikoagulansima [10].

Meta-analiza koja je uključivala sedam opservacionih studija pokazala je da je NOAC-ICH bio povezan sa manjim početnim volumenom hematoma i težinom moždanog udara (NIHSS) pri prijemu. VKA-ICH i NOAC-ICH imali su sličan funkcionalni ishod pri otpustu i nakon tromesečnog praćenja [11].

Naše istraživanje je u korelaciji sa meta-analizom Boulouis G. i saradnika, u koju je uključeno 12 studija i 3875 pacijenata. Nisu pronađene razlike između pacijenata sa NOAC-ICH i VKA-ICH u pogledu ukupnog mortaliteta pri otpustu, nepovoljnog funkcionalnog ishoda pri otpustu, kao i nakon tri meseca od otpusta [7].

Međunarodna multicentrična analiza upoređivala je mortalitet, funkcionalni ishod, ali i volumen intrakranijalnog krvarenja i ekspanziju hematoma između NOAK-ICH i VKA-ICH. Početni volumen ICH, ekspanzija hematoma, mortalitet nakon 90 dana i funkcionalni ishod bili su slični u obe grupe ispitanika [12].

Jedna retrospektivna studija bavila se sličnom temom. Naime, Malgorzata Miller i saradnici, analizirajući 102 pacijenta sa ICH koji su primali antikoagulantnu terapiju, pokazali su da upotreba NOAK nije bila povezana sa lošijim funkcionalnim ishodom nakon ICH [13].

U pojedinim kliničkim istraživanjima, praćenjem radioloških parametara, primećeno je da pacijenti sa ICH prethodno lečeni NOAK terapijom imaju manji volumen i ekspanziju hematoma, što je ranije viđeno i na životinjskim modelima, a što se delimično može objasniti različitim farmakološkim svojstvima između ovih klasa antikoagulanata [14]. Na taj način se mogu objasniti rezultati narednih istraživanja koji nisu u saglasnosti sa našom studijom.

Kineska multicentrična klinička studija pokazala je da je ICH kod pacijenata prethodno lečenih inhibitorima faktora Xa bio povezan sa većom smrtnošću u poređenju sa pacijentima bez oralne antikoagulantne terapije, dok su pacijenti na inhibitorima faktora Xa imali bolje ishode od onih sa ICH povezanim sa varfarinom [3].

Studijom koja je ispitivala 161 pacijenta sa ICH, dobijena je medijana mRS skora tri meseca nakon hospitalizacije - u grupi pacijenata NOAK-ICH iznosila je 3, dok u grupi VKA-ICH ona iznosi 4, što predstavlja statistički značajnu razliku i nije u saglasnosti sa rezultatima naše studije [14].

Istom temom bavili su se i drugi autori. Istraživanjem, u koje je uvršćeno 196 pacijenata, zaključeno je da pacijenti sa NOAC-ICH imaju lakši neurološki deficit u poređenju sa VKA-ICH [15].

Upalni mehanizmi igraju važnu ulogu u intrakranijalnom krvarenju i povezani su sa razvojem pneumonije povezane sa moždanim udarom – stroke-associated pneumonia (SAP). Odnos neutrofila i limfocita (NLR) je pokazan kao najbolji prediktor za pojavu SAP i loš ishod pri otpustu pacijenata sa ICH, što je u korelaciji sa našim rezultatima. U ovom radu statistički značajno veće vrednosti leukocita i neutrofila bile su u grupi NOAK – ICH, to može objasniti nešto lošiji ishod pacijenata u toj grupi, bez statističke značajnosti [16],[17].

S obzirom na heterogene rezultate ovih istraživanja, ukazuje se potreba za daljim prospektivnim, multicentričnim studijama kako bi se omogućila detaljnija analiza po tipovima antikoagulansa, praćenje radioloških parametara i uticaj antidota na ishod ovih pacijenata.

ZAKLJUČAK

Pacijenti sa netraumatskom ICH i prethodnom terapijom VKA, u odnosu na pacijente sa prethodnom NOAK terapijom, su bez značajnih razlika u ishodu lečenja.