Značaj preventivne ultrazvučne dijagnostike u pravovremenoj detekciji retkih i agresivnih tireoidnih karcinoma – prikaz slučaja

Uvod: Medularni karcinom štitaste žlezde (MKŠ) je agresivan tumor udružen sa značajno lošijom prognozom u odnosu na druge tipove tireoidnog karcinoma. Dopler ultrazvučni pregled i adekvatna dijagnostika zasnovana na TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) klasifikaciji suspektnih nodusa su neophodni.

Cilj: Ovaj prikaz slučaja naglašava značaj precizne ultrazvučne dijagnostike, presudne u ranoj detekciji i primeni adekvatnih hirurških postupaka u zbrinjavanju ovako agresivnih formi bolesti.

Prikaz slučaja: Prikazujemo pacijentkinju staru 31 godinu koja je ultrazvučno dijagnostikovana rutinskim sistematskim pregledom. Ultrazvučnim pregledom uočen je hipoehogeni, nejasno ograničen mikronodus dimenzija 5 mm x 4 mm x 3 mm, sa ehogenim fokusima lokalizovanim u centralnim zonama levog režnja štitaste žlezde (TIRADS 4, score 6). S obzirom na suspektno maligne ultrazvučne karakteristike, lokalizaciju mirkonodusa i sledstveno rađen povišen serumski nivo kalcitonina, postavljena je sumnja na mikromedularni karcinom. Nakon urađene kompletne tiroidektomije, dijagnoza je potvrđena histopatološkim pregledom. Histopatološka analiza pokazuje manji, beličast nodus (5 mm) u levom režnju, bez upadljive nekroze i bez amiloidnog sadržaja. Limfovaskularna invazija nije utvrđena, dok su mitoze retke. Stadijum tumorske bolesti je T1 (pTNM), bez udaljenih metastaza. Hiperplazija C ćelija je prisutna u okolini tumora. Imunohistohemijska analiza je pokazala pozitivnu reakciju na kalcitonin, hromogranin i mCEA. Proliferativni indeks je nizak (4%). Nakon hirurške intervencije nivo kalcitonina se normalizovano. Tri godine nakon operacije pacijentkinja je dobrog opšteg stanja, na redovnom praćenju. U međuvremenu se pacijentkinja ostvarila kao majka.

Zaključak: Rana detekcija i pravovremeni terapijski pristup u lečenju mikromedularnog karcinoma štitaste žlezde su vrlo značajni, s obzirom na vrlo agresivno biološko ponašanje ovih tumora. Adekvatan ultrazvučni pregled može značajno promeniti terapijski ishod i prognozu bolesti kod ovakvih pacijenata.

UVOD

Medularni karcinom štitaste žlezde (MKŠ) predstavlja redak tumor koji obuhvata oko 5% svih maligniteta štitaste žlezde. MKŠ je agresivan tumor i ima znatno nepovoljniju prognozu od drugih tipova karcinoma štitaste žlezde [1]. MKŠ je odgovoran za oko 13% smrtnih ishoda povezanih sa karcinomom štitaste žlezde, što ukazuje na njegovu izraženu kliničku agresivnost u poređenju sa folikularnim neoplazmama (FDN) [2]. Njegov potencijal za rano metastaziranje u regionalne limfne čvorove često dovodi do povišenog serumskog nivoa kalcitonina. Iako je potreba za limfadenektomijom u odsustvu palpabilne nodularne bolesti predmet debate, studije ukazuju na to da uspostavljanje normalnog serumskog nivoa kalcitonina korelira sa višom stopom preživljavanja. Integrisana procena ultrazvučnih i biohemijskih parametara pokazala se značajnom u predviđanju prognoze MKŠ-a [1],[3].

Serumski kalcitonin predstavlja ključni tumorski marker, sa visokom specifičnošću za MKŠ [4]. Kod pacijenata koji puše ili koriste određene lekove, poput inhibitora protonske pumpe (IPP), mogu se javiti lažno pozitivni rezultati, što smanjuje specifičnost serumskog kalcitonina. U takvim slučajevima dijagnoza se zasniva na kontinuiranom porastu serumskog nivoa kalcitonina tokom vremena, uprkos prekidu upotrebe duvana i terapije inhibitorima protonske pumpe, u kombinaciji sa prisustvom suspektnog solitarnog mikronodusa u centralnoj oblasti gornjeg ili srednjeg dela režnja štitaste žlezde [1].

Mikro-MKŠ, koji se obično definiše kao tumor manji od 1 cm, uglavnom se javlja u kontekstu familijarnog MKŠ-a ili kao rezultat inicijative za sprovođenje skrininga nivoa kalcitonina. Ova studija prikazuje lečenje pacijenta sa sporadičnim mikro-MKŠ-om u odsustvu takvih programa skrininga [1],[5].

Čvorići na štitastoj žlezdi često se otkrivaju slučajno tokom ultrazvučnih (UZ) pregleda vrata kod odraslih pacijenata. U takvim slučajevima neophodno je sveobuhvatno poznavanje ultrazvučnih karakteristika čvorova pri pregledu visokofrekventnim dopler ultrazvukom, kao i poznavanje klasifikacije čvorova prema TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) sistemu [6],[7]. Čvorovi na štitastoj žlezdi sa ultrazvučnim karakteristikama koje upućuju na malignitet, kao što su izražena hipoehogenost, nepravilne ivice, mikrokalcifikacije, ,,viši nego širi’’ oblik i povećana krutost pri elastografiji, zahtevaju aspiracionu biopsiju tankom iglom (FNAC), nakon čega sledi citološka procena prema Bethesda klasifikaciji iz 2010. godine, bez obzira na veličinu čvora. Pored toga, dopler ultrasonografskim pregledom mogu se otkriti dodatne suspektne karakteristike, uključujući dezorganizovane centralne krvne sudove i visok indeks otpora (RI > 0,75). MKŠ takođe može imati karakteristične ultrazvučne osobine [1],[8].

Prirodni tok MKŠ-a je teško odrediti zbog njegove niske učestalosti. Klinički značaj medularnih mikrokarcinoma i dalje nije razjašnjen, iako se često otkrivaju, uglavnom u okviru programa skrininga nivoa kalcitonina. Nivoi serumskog kalcitonina iznad 100 pg/mL obično ukazuju na makro-MKŠ [1]. Ovaj nedostatak konsenzusa odnosi se i na klinički značaj i optimalno lečenje mikro-MKŠ-a, posebno kada je reč o sporadičnim i okultnim formama [1],[2].

Ova studija ističe značaj preciznog ultrazvučnog skeniranja, koje je od ključnog značaja za rano otkrivanje i dalje lečenje, u cilju sprečavanja nepovoljne prognoze kod ove agresivne bolesti.

STUDIJA SLUČAJA

Prikazujemo slučaj 31-godišnje pacijentkinje koja je ultrazvučno dijagnostikovana rutinskim sistematskim pregledom. Ultrazvučnim pregledom uočen je hipoehogeni, nejasno ograničen nodus dimenzija 5 mm x 4 mm x 3 mm, sa ehogenim fokusima (TIRADS 4) lokalizovanim u centralnim zonama levog režnja štitaste žlezde (Slika 1). Pored toga, kod pacijentkinje je izmeren serumski nivo kalcitonina, koji je iznosio 17,7 pg/ mL. Serumski kalcitonin je ponovo meren više puta tokom tromesečnog perioda. S obzirom na suspektne ultrazvučne karakteristike, lokalizaciju nodusa i povišen serumski nivo kalcitonina, mikronodus je ukazao na postojanje maligniteta, posebno imajući u vidu mikromedulrni karcinom.

Slika 1. Ultrazvučni pregled štitaste žlezde pacijenta. Ultrazvučni pregled štitaste žlezde prikazuje sumnjiv čvor u levom režnju. A i B. Mali hipoehogeni, solidni čvor veličine 5 mm sa ehogenim fokusima, prisutnom vaskularizacijom i nepravilnim marginama (TIRADS 4, skor 6), lociran u srednjem delu levog režnja štitaste žlezde. C. U kontralateralnom desnom režnju, anteriorno i kranijalno, prikazan je mešoviti, pretežno cistični čvor veličine 9 mm sa centralnom vaskularizacijom; za razliku od levog čvora, ima drugačiju ultrazvučnu sliku i ne pokazuje sumnjive karakteristike maligne lezije.

Pacijentkinja je upućena u tercijarnu ustanovu radi dalje dijagnostike štitaste žlezde. Potom je podvrgnuta tireoidektomiji, a histopatološka analiza je potvrdila dijagnozu. Preoperativna biopsija kod pacijentkinje nije rađena. U histopatološkom izveštaju opisan je mali beličast nodus u levom režnju, prečnika 5 mm (Slika 2). Nije bilo upadljive nekroze i amiloidnog sadržaja. Limfovaskularna invazija nije utvrđena, dok su mitoze bile retke. Stadijum tumorske bolesti bio je T1 (pTNM). Status limfnih čvorova nije histopatološki procenjivan, a udaljene metastaze nisu pronađene. Oko tumora je uočena hiperplazija C-ćelija, dok je ostatak tkiva štitaste žlezde pokazivao stromalne promene.

Slika 2. Histopatološki nalaz. Histopatološki prikaz mikromedularnog karcinoma štitaste žlezde (A. uvećanje x50) i (B. uvećanje x100). Imunohistohemijska analiza na kalcitonin pokazuje pozitivnu reakciju u neoplastičnim ćelijama (C. uvećanje x400)

Imunohistohemijska analiza je pokazala pozitivnu reakciju na kalcitonin, hromogranin i mCEA. Imunohistohemijsko bojenje na markere HBME, CD56, CK19 i galektin-3 bilo je negativno. S100 je bio prisutan u retkim, pojedinačnim ćelijama. Proliferativni indeks je bio nizak, približno 4%.

Pacijentkinja nije prijavila slična oboljenja niti genetsku predispoziciju u porodičnoj anamnezi. Nakon operacije, serumski nivo kalcitonina je opao. Genetska analiza nije otkrila specifične promene povezane sa detektovanim MKŠ-om, što ukazuje na sporadičnu formu bolesti.

Pacijentkinja je upućena na kliničko i radiološko praćenje, koje uključuje redovno merenje nivoa serumskog kalcitonina i detaljne kliničke preglede. Ultrazvučni pregledi se obavljaju na svakih šest meseci.

Tri godine nakon operacije, pacijentkinja je u dobrom opštem stanju i njeno stanje se redovno prati. U međuvremenu, pacijentkinja je postala majka.

DISKUSIJA

Mikro-medularni karcinomi se često slučajno otkrivaju tokom preventivne tireoidektomije. Zahvaljujući napretku ultrazvučne tehnologije, sada je moguće otkriti manje noduse pre donošenja odluke o hirurškom tretmanu. Rano hirurško uklanjanje tumora značajno povećava šanse za izlečenje kod pacijenata sa mikro-MKŠ-om [2].

S obzirom na male dimenzije mikro-MKŠ-a, tokom kliničkog praćenja nisu zabeleženi slučajevi recidiva tumora niti udaljenih metastaza. Preovlađujuće mišljenje u literaturi ukazuje na to da je mikro-MKŠ povezan sa višim stopama izlečenja i nižim rizikom od metastaza i smrtnosti u poređenju sa većim tumorima, pri čemu samo retki slučajevi pokazuju klinički agresivno ponašanje [9]. I naši nalazi idu u prilog ovom mišljenju.

Pošto na prognozu MKŠ-a značajno utiču volumen tumora i stepen njegovog širenja, radiolozi moraju biti vešti u prepoznavanju specifičnih ultrazvučnih karakteristika koje su svojstvene MKŠ-u. Rana i precizna dijagnoza od ključnog je značaja za optimalno hirurško lečenje i dugoročne ishode kod pacijenata sa ovim agresivnim tumorom [1],[8].

MKŠ se obično javlja u centralnoj oblasti gornjeg ili srednjeg dela režnja štitaste žlezde, gde su koncentrisane C (parafolikularne) ćelije. Radiolozi treba da obrate pažnju na prisustvo hiperehogenih tačkica na ultrazvučnim snimcima, koje mogu odgovarati depozitima amiloidnog sadržaja ili kalcifikacijama. Takvi nalazi treba da navedu radiologa da sprovede aspiracionu biopsiju tankom iglom (FNAC) radi daljeg ispitivanja [10]. S obzirom na povezanost MKŠ-a i multiple endokrine neoplazije (posebno RET mutacija), radiolozi treba posebno da obrate pažnju na eventualno uvećanje paratireoidnih žlezda koje se nalaze iza režnja štitaste žlezde, medijalno u odnosu na karotidne ovojnice vrata [1].

Iako su neki slučajevi MKŠ-a povezani sa multiplom endokrinom neoplazijom (MEN) tipa IIa ili IIb, većina ovih tumora nastaje sporadično. Tokom patohistološke analize uzoraka štitaste žlezde uzetih zbog sumnje na benigne bolesti ili ne-medularne karcinome štitaste žlezde, zabeleženo je otkrivanje malih (manjih od 1 cm), okultnih MKŠ-ova, poznatih kao mikro-MKŠ, kako kod pacijenata sa porodičnom istorijom MEN-a ili MKŠ-a, tako i kod onih bez takve istorije. Prognostičke implikacije i optimalno hirurško lečenje sporadičnih formi mikro-MKŠ-a i dalje nisu jasno definisani [1],[11].

Većina slučajeva MKŠ-a ima sporadičnu formu i javljaju se nezavisno od porodične predispozicije. Međutim, do 25% slučajeva MKŠ-a povezano je sa jednim od tri nasledna sindroma: multiplom endokrinom neoplazijom tipa 2A (MEN2A), multiplom endokrinom neoplazijom tipa 2B (MEN2B) i familijarnim medularnim karcinomom štitaste žlezde (FMTC). Ovi nasledni slučajevi se pripisuju germinativnim autozomno-dominantnim mutacijama sa sticanjem funkcije (gain-of-function) u protoonkogenu RET [2],[5]. Germinativna RET K666N mutacija koja nastaje na jednom alelu povezuje se sa rizikom of dobijanja naslednog MKŠ-a, pri čemu se ekspresivnost menja u zavisnosti od starosti. Međutim, ove varijante pokazuju nižu penetrabilnost za druge tumore koji su karakteristični za MEN2 sindrom [12].

Sporadična forma MKŠ-a se obično javlja kao palpabilan nodus štitaste žlezde kod osoba u dobi između pete i šeste decenije života. Nasuprot tome, nasledna forma se javlja u mlađem uzrastu, a klinička slika varira u zavisnosti od pridruženog sindroma. Na primer, MEN2A karakteriše prisustvo feohromocitoma i hiperparatireoidizma, dok je MEN2B povezan sa pojavama kao što su feohromocitom, mukozni neuromi i Marfanov sindrom. Važno je napomenuti da se nasledna forma MKŠ-a često javlja multifokalno ili bilateralno i da je često povezana sa hiperplazijom C-ćelija [2],[13],[14].

Razlikovanje MKŠ-a od češćih maligniteta štitaste žlezde, kao što je papilarni karcinom štitaste žlezde (PTC), samo uz pomoć ultrazvučne dijagnostike može predstavljati izazov. Neke studije sugerišu da kombinovanje različitih TIRADS sistema skorovanja poboljšava dijagnostičku preciznost [15], dok su druge pokazale efikasnost modela radiomike u razlikovanju ovih entiteta [16]. Ultrazvučna procena vaskularizacije može pomoći pri razlikovanju MKŠ-a od benignih nodusa štitaste žlezde. MKŠ se odlikuje prepoznatljivom infiltrativnom razgranatom vaskularizacijom. Integrisanje ovih vaskularnih karakteristika u ultrazvučne sisteme za procenu rizika može poboljšati prepoznavanje MKŠ-a kod nodusa sa niskom do srednjom suspektnošću i omogućiti preciznije kliničko vođenje pacijenata [17]. Savremene metode snimanja MKŠ-a istakle su značaj jedinjenja usmerenog na CCK2 receptor (CCK2 R-Targeting Compound) [18].

Donošenje odluka o lečenju slučajno otkrivenog sporadičnog mikro-MKŠ-a predstavlja izazov, posebno kada je reč o hirurškom pristupu i zbrinjavanju metastaza koje su otkrivene biohemijskim ili radiološkim putem. U slučajevima u kojima je MKŠ dijagnostikovan pre operacije, rutinski se izvodi totalna tireoidektomija sa disekcijom limfnih čvorova u centralnom delu. Disekcija bočnih limfnih čvorova rezervisana je za slučajeve kod kojih postoji klinički značajna zahvaćenost nodusa [5].

Prethodna istraživanja ukazuju na povezanost manje agresivnog fenotipa sa manjim, slučajno otkrivenim tumorima. Važno je napomenuti da su vaskularna invazija i ekstratiroidna ekstenzija primećeni samo kod tumora većih od 0,5 cm. Uočene su i dezmoplastične reakcije, pri čemu su ovakve promene bile češće kod većih tumora. Ipak, nije bilo moguće sa sigurnošću utvrditi odnos između dezmoplazije, veličine tumora i prisustva limfnih metastaza [1],[5]. Procena ekspresije Ki-67 predstavlja prediktivni histopatološki parametar koji se može koristiti zajedno sa ultrazvučnim karakteristikama za procenu agresivnosti MKŠ-a [19].

Medularni karcinom štitaste žlezde (MKŠ) predstavlja značajan klinički izazov jer pokazuje ograničenu osetljivost na hemioterapiju i radioterapiju. Shodno tome, osnovna strategija lečenja zasniva se prvenstveno na hirurškom odstranjivanju štitaste žlezde uz disekciju limfnih čvorova. Limfni čvorovi su zahvaćeni u značajnom broju slučajeva, naročito kod pacijenata sa uznapredovalim tumorima (klasifikovanim kao T3 i T4), što ukazuje na agresivnu prirodu ove maligne bolesti. Stoga je rana preoperativna dijagnostika ključna za planiranje lečenja, koje se obično sprovodi kombinovanjem preoperativne aspiracione biopsije tankom iglom i određivanjem nivoa serumskog kalcitonina [2],[20].

Rutinska preventivna skrining dijagnostika MKŠ-a u opštoj populaciji prvenstveno se zasniva na određivanju nivoa serumskog kalcitonina, a ne na preventivnoj ultrazvučnoj dijagnostici. Ultrazvučna dijagnostika se obično razmatra kod pacijenata kod kojih su stalno povišene vrednosti kalcitonina. Uprkos niskoj učestalosti mikro-medularnog karcinoma štitaste žlezde i činjenici da ultrazvuk nije standardna metoda skrininga za ovu bolest, adekvatan i precizan inicijalni radiološki pregled može značajno uticati na klinički tok, posebno kada se bolest otkrije u ranoj fazi [10],[21].

Preporučuje se da se preventivna tireoidektomija obavi do pete godine života ili ranije, naročito kod pacijenata sa povišenim serumskim kalcitoninom. Međutim, ispoljavanje i progresija bolesti unutar visokorizičnih grupa mogu značajno da variraju. Shodno tome, vreme izvođenja profilaktičke tireoidektomije više se ne određuje samo na osnovu genotipa, već na osnovu individualizovanih kliničkih parametara, sa posebnim naglaskom na koncentraciju serumskog kalcitonina [11].

ZAKLJUČAK

Iako je mikro-medularni karcinom štitaste žlezde redak patološki entitet i ultrazvuk nije standardna skrining metoda za njegovo otkrivanje, rano dijagnostikovanje je svakako od suštinskog značaja zbog potencijalno agresivnog ponašanja ovog tumora. Merenje nivoa serumskog kalcitonina i dalje predstavlja primarni alat za njegovo rano otkrivanje; međutim, kod pacijenata sa povišenim ili stalno rastućim nivoom kalcitonina, ciljana i precizna ultrazvučna dijagnostika može imati ključnu ulogu. Precizna inicijalna radiološka procena, naročito kada je bolest otkrivena u ranoj fazi, može značajno uticati na klinički tok, poboljšati prognozu i doprineti boljim ishodima lečenja.