Onkohipertenzija – novi klinički entitet u savremenoj medicini

Kardiovaskularna i onkološka oboljenja u savremenom dobu predstavljaju neizostavni deo svakodnevne medicinske prakse na svim nivoima zdravstvene zaštite. Osim zajedničkih faktora rizika, ova oboljenja povezana su i na druge načine, a posebno je značajna potencijalna kardiotoksičnost antineoplastičnih lekova. Jedan od čestih oblika kardiotoksičnosti antineoplastične terapije je hipertenzija. S obzirom na to da se može manifestovati bilo kada tokom primene antineoplastične terapije, ali i po završetku specifičnog onkološkog lečenja, onkohipertenzija je klinički entitet o kojem uvek treba razmišljati pri susretu sa onkološkim pacijentima. Redovna kontrola arterijskog krvnog pritiska u ovoj populaciji neophodna je kako bi se obezbedilo blagovremeno prepoznavanje i lečenje onkohipertenzije, u cilju bezbednog sprovođenja onkološkog tretmana. Iako smernice za lečenje onkohipertenzije ne odstupaju značajno od opštih preporuka za lečenje hipertenzije, postoje određene specifičnosti koje se najpre odnose na izbor antihipertenziva i odstupanja u smislu ciljnih vrednosti arterijskog krvnog pritiska, u zavisnosti od stadijuma onkološkog oboljenja i prognoze. Veoma je važno prepoznati i momenat kada je neophodno obustaviti kardiotoksičnu antineoplastičnu terapiju ili redukovati dozu antineoplastičnog leka, kako bi se izbegle životno ugrožavajuće kardiovaskularne posledice. Složenosti problema onkohipertenzije značajno doprinose i brojni faktori koji se susreću kod onkoloških pacijenata, poput komorbiditeta, prisustva bola ili drugih primenjenih lekova. S obzirom na to da se radi o veoma osetljivoj populaciji izloženoj posebnoj vrsti psihiološkog stresa, posebno treba imati u vidu i mogućnost „efekta belog mantila“, kao i maskiranu hipertenziju.

UVOD

Pojam kardiotoksičnosti u sklopu lečenja onkoloških oboljenja pomenut je još početkom 70-ih godina prošlog veka [1]. Tokom 2020. godine širom sveta je dijagnostikovano skoro 20 miliona novih slučajeva malignih oboljenja, a iste godine je oko 10 miliona onkoloških pacijenata preminulo [2]. U proteklih 30 godina broj pacijenata sa hipertenzijom se udvostručio, tako da ih je 2019. godine bilo 1,3 milijardi u celom svetu [3]. Od približno 20 miliona kardiovaskularnih smrtnih ishoda godišnje, oko 50% slučajeva povezuje se upravo sa hipertenzijom [4],[5]. Zbog svega gore navedenog, 2022. godine objavljen je prvi evropski vodič posvećen oblasti kardioonkologije [6]. Ipak, od svih kardiovaskularnih oboljenja, hipertenzija je najčešći komorbiditet onkoloških pacijenata [7]. Učestalost hipertenzije u populaciji onkoloških bolesnika je oko 40%, što je značajno više nego u opštoj populaciji. Shodno tome, u literaturi se tokom proteklih nekoliko godina pojavio novi pojam, onkohipertenzija [8].

Cilj rada je sagledavanje povezanosti hipertenzije, onkoloških oboljenja i antineoplastične terapije. Dodatni cilj je isticanje preporuka za lečenje onkohipertenzije i specifičnosti ovog terapijskog pristupa koje je potrebno imati u vidu na svim nivoima zdravstvene zaštite kako bi se obezbedilo blagovremeno i adekvatno zbrinjavanje pacijenata.

Hipertenzija i maligna bolest

Onkohipertenzija ima četiri osnovna aspekta. Hipertenzija može biti uzrok malignog oboljenja [9],[10],[11],[12],[13],[14],[15], ali i posledica malignog oboljenja [16],[17],[18] ili primenjene antineoplastične terapije [19]. Ponekad se maligno oboljenje može dovesti u vezu i sa prethodnom antihipertenzivnom terapijom [20],[21]. Poznato je da pacijenti sa hipertenzijom imaju oko dva puta veći rizik za nastajanje karcinoma bubrega, posebno ukoliko su vrednosti arterijskog krvnog pritiska preko 160/100 mmHg [9]. Kod muškaraca je ustanovljena povezanost hipertenzije sa kolorektalnim karcinomom i karcinomom prostate [13],[14], dok kod žena postoji povezanost hipertenzije sa pojavom karcinoma dojke u postmenopauzalnom periodu [15]. Antihipertenzivna terapija kao uzrok malignih oboljenja je polje koje zahteva dodatna istraživanja. Iz etičkih razloga, nijedna randomizovana klinička studija nije dizajnirana da pruži odgovor na ovo pitanje. Za sada je dodatna pažnja usmerena na diuretike – zbog eventualnog rizika od razvoja karcinoma bubrega, tiazidne diuretike – zbog povećanja rizika za nastajanje skvamocelularnog karcinoma kože, kao i na inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima – zbog izvesnog povećanja rizika od karcinoma pluća [20],[21],[22]. Hipertenzija može biti i posledica maligne bolesti, odnosno deo paraneoplastičnog sindroma, što je slučaj kod karcinoma bubrega, hepatocelularnog karcinoma, mekotkivnog sarkoma i karcinoidnog sindroma [16],[17],[18]. Ipak, najveću oblast onkohipertenzije predstavlja hipertenzija kao posledica kardiotoksičnosti antineoplastične terapije [19],[23] (Tabela 1). Prema literaturnim podacima, 99% dece lečene zbog malignog oboljenja tokom života će razviti neko od hroničnih oboljenja usled prethodno primenjene antineoplastične terapije [19]. Takođe, ustanovljeno je da osobe iz ove populacije do 50. godine života ispolje prosečno oko 17 neželjenih efekata antineoplastične terapije primenjene u detinjstvu, od kojih su 3–5 neželjenih efekata veoma ozbiljni, a potencijalno i životno ugrožavajući [19]. Učestalost hipertenzije kao posledice primene antineoplastične terapije u detinjstvu iznosi 70% do 50. godine života [19].

Tabela 1. Grupe antineoplastičnih lekova koji mogu prouzrokovati hipertenziju

Onkohipertenzija kao posledica kardiotoksičnosti antineoplastične terapije

Onkohipertenzija kao posledica kardiotoksičnosti antineoplastične terapije javlja se sa učestalošću većom od 10% za većinu klasa antineoplastičnih lekova, što je svrstava u veoma često neželjeno dejstvo [24]. Mehanizmi onkohipertenzije usled kardiotoksičnosti antineoplastične terapije su brojni, različiti i za sada samo delimično poznati. U najčešće mehanizme onkohipertenzije ubrajaju se inhibicija angiogeneze, redukcija kapilarne mreže, poremećaj ravnoteže vazoaktivnih činilaca (najpre snižavanje nivoa azotnog oksida i povećanje nivoa endotelina-1), oksidativni stres, nefrotoksičnost, kao i poremećaji na nivou autonomnog nervnog sistema [24].

Vreme ispoljavanja onkohipertenzije kao kardiotoksičnosti može biti različito [6]. Kod većine antineoplastičnih lekova, hipertenzija može nastati bilo kada tokom primene terapije. Zbog toga se preporučuje merenje krvnog pritiska na svakoj kontroli. Takođe, preporučuje se i merenje krvnog pritiska u kućnim uslovima jednom nedeljno tokom prva tri meseca terapije, a potom jednom mesečno tokom celokupnog trajanja terapije. Ovo je posebno značajno kod hematoloških pacijenata koji su na terapiji inhibitorima Bruton tirozin kinaze jer pacijenti godinama ostaju na ovoj terapiji. Ipak, hipertenzija kao posledica kardiotoksičnosti antineoplastične terapije može nastati i akutno, nakon nekoliko dana od početka primene terapije, što je tipično za inhibitore signalnog puta vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF-Spi). Kod primene ovih lekova preporučuje se svakodnevno merenje krvnog pritiska tokom prvog ciklusa terapije i pri svakom povećanju doze, a potom na 2–3 nedelje. Iako ima akutni početak, onkohipertenzija prouzrokovana lekovima iz grupe VEGF-Spi je reverzibilna. Takođe, hipertenzija kao posledica kardiotoksičnosti antineoplastične terapije može nastati i odloženo, nakon nekoliko godina od početka terapije, što je karakteristično za derivate platine. Platina se inkorporira u DNK, a cisplatin se u krvi može detektovati i 13 godina nakon primene. Zato je kod ovih pacijenata potrebno dugoročno praćenje i dugotrajna kontrola arterijskog krvnog pritiska [6].

Ciljne vrednosti arterijskog krvnog pritiska kod lečenja onkohipertenzije

Kod pacijenata sa malignim oboljenjem, antihipertenzivna terapija se uvodi kada su vrednosti arterijskog krvnog pritiska ≥ 140/90 mmHg, odnosno kada su u opsegu hipertenzije I stepena ukoliko je maligno oboljenje izlečeno, ukoliko lečenje malignog oboljenja još uvek traje i očekuje se izlečenje, ali i kada postoji diseminacija bolesti uz očekivano preživljavanje duže od tri godine (klasa preporuka I) [6]. Kod pacijenata sa metastatskim promenama i očekivanim preživljavanjem između jedne i tri godine vrednosti arterijskog krvnog pritiska u opsegu hipertenzije I stepena treba razmotriti kao prihvatljive (klasa preporuka IIa), a iste vrednosti arterijskog krvnog pritiska se mogu razmotriti i kod pacijenata sa lošom prognozom i očekivanim preživljavanjem kraćim od godinu dana (klasa preporuka IIb). Ciljne vrednosti arterijskog krvnog pritiska kod većine pacijenata sa onkohipertenzijom su < 140/90 mmHg (klasa preporuka I). Sa druge strane, mogu se razmotriti i vrednosti < 130/80 mmHg ukoliko pacijenti dobro tolerišu niže vrednosti pritiska, a posebno ako se radi o pacijentima sa visokim ili veoma visokim kardiovaskularnim rizikom (klasa preporuka IIb). Apsolutna indikacija za prekid antineoplastične terapije je hipertenzija III stepena (≥ 180/100 mmHg). Terapija se može nastaviti kada se vrednosti arterijskog krvnog pritiska snize ispod 160/100 mmHg, ali tada obavezno treba razmotriti smanjenje doze antineoplastičnih lekova [6].

Izbor antihipertenzivne terapije kod lečenja onkohipertenzije

Kod pacijenata sa hipertenzijom I stepena (< 160/100 mmHg) savetuje se antihipertenzivna monoterapija [6]. Prvu liniju terapije predstavljaju inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima ili blokatori angiotenzinskih receptora, dok drugu liniju terapije čine dihidropiridinski kalcijumski antagonisti. Ukoliko su vrednosti arterijskog krvnog pritiska u opsegu hipertenzije II stepena, indikovana je kombinovana antihipertenzivna terapija. Primenjuje se kombinacija inhibitora sistema renin-angiotenzin-aldosteron i kalcijumskih antagonista u cilju ostvarivanja brze i efikasne kontrole hipertenzije. U slučaju rezistentne hipertenzije, treba razmotriti beta-blokatore (najpre vazodilatatorne, kao što su nebivolol i karvedilol), potom spironolakton, nitrate i hidralazin. Klasa lekova koju treba izbegavati kod onkoloških pacijenata su nedihidropiridinski kalcijumski antagonisti (verapamil i diltiazem). Iako nisu apsolutno kontraindikovani, istovremena primena sa lekovima iz grupe VEGF-Spi nosi rizik od pogoršanja postojeće hipertenzije zbog interakcije na nivou metaboličkog sistema CYP3A4 u jetri i povećanja koncentracije antineoplastičnog leka u plazmi [6].

Pridruženi faktori koji doprinose onkohipertenziji

Pored antineoplastične terapije, kod onkoloških pacijenata je neophodno imati u vidu da postoje brojni pridruženi faktori koji mogu uticati na vrednosti arterijskog krvnog pritiska [23],[24]. Tu spadaju komorbiditeti (npr. sekundarni depoziti u endokranijumu), konkomitantna terapija (kortikosteroidi koji se često primenjuju kao adjuvantna terapija ili nesteroidni antiinflamatorni lekovi primenjeni kao analgetici), bol, stres, anksioznost, poremećaj bubrežne funkcije (radijaciona nefropatija ili nefrotoksičnost antineoplastičnih lekova) i insuficijencija baroreceptora nakon radijacije u predelu vrata i grudnog koša. Takođe, i kod ovih pacijenata mogu postojati „efekat belog mantila“ i maskirana hipertenzija [23],[24].

ZAKLJUČAK

Onkohipertenzija predstavlja novi oblik hipertenzije čija učestalost je u porastu, shodno porastu učestalosti onkoloških oboljenja, ali i razvoju novih antineoplastičnih lekova koji imaju svoje neželjene efekte na kardiovaskularni sistem. Za blagovremeno i adekvatno zbrinjavanje pacijenata sa onkohipertenzijom važno je dobro poznavanje kardiotoksičnih efekata antineoplastične terapije, ali je potrebno uzeti u obzir i stadijum onkološke bolesti i očekivano preživljavanje pacijenta kako bi se kod svakog pacijenta definisale ciljne vrednosti arterijskog krvnog pritiska. Otežavajuća okolnost u zbrinjavanju onkohipertenzije može biti istovremeno postojanje drugih kardiovaskularnih oboljenja koja povećavaju kardiovaskularni rizik, ali i drugih hroničnih oboljenja i pridruženih faktora koji mogu kompromitovati efekte primenjene antihipertenzivne terapije. Zbog svega navedenog, hipertenzija kod onkoloških pacijenata zahteva individualan i sveobuhvatan pristup koji je neophodno realizovati na svim nivoima zdravstvene zaštite, od ambulante nadležnog lekara opšte prakse do specijalizovanih tercijarnih zdravstvenih ustanova.