Udružena pojava policitemije vere i multiplog mijeloma: prikaz slučaja

Uvod: Policitemija vera (PV) je hronična mijeloproliferativna neoplazma koju karakteriše klonalna proliferacija eritrocitne a neretko i mijeloide i megakariocitne loze, najčešće povezana sa pojavom mutacije u JAK2 genu. Multipli mijelom (MM), s druge strane, je maligna neoplazma koju karakteriše klonalna proliferacija plazma ćelija u koštanoj srži i sekrecija monoklonskog imunoglobulina. Koegzistencija policitemije vere i multiplog mijeloma kod istog pacijenta je izuzetno retka, jer ovi poremećaji potiču od različitih hematopoetskih ćelijskih linija.

Prikaz slučaja: Predstavljamo slučaj pacijenta sa dugogodišnjom PV koji je tokom svog kliničkog toka razvio i sekundarni hematološki malignitet MM, ukazujući na izazove tokom dijagnostike i lečenja udružena dva hematološka maligniteta.

Zaključak: Prognoza pacijenata sa udruženim hematološkim malignitetima zavisi od tipa i agresivnosti oboljenja, stadijuma u trenutku otkrivanja i optimalnog terapijskog pristupa. Prikazani slučaj podseća da se klinički znaci i simptomi kod pacijenta sa već postojećom dijagnozom ne smeju tumačiti isključivo u okviru osnovne bolesti. Diferencijalna dijagnoza mora ostati široka, uz pojedinačno ispitivanje svakog novog simptoma, čime se omogućava rano prepoznavanje dodatne patologije i pravovremeno lečenje.

UVOD

Policitemija vera (PV) je mijeloproliferativna neoplazma koju karakteriše klonalna eritrocitoza, dok druge karakteristike uključuju leukocitozu, trombocitozu, splenomegaliju, pruritus, konstitucionalne simptome, poremećaje mikrocirkulacije i povećan rizik od tromboze i progresije u mijelofibrozu (MF nakon PV) ili akutnu mijeloidnu leukemiju (AML) [1]. Više od 95% pacijenata ima mutaciju JAK2 gena, što pomaže u razlikovanju PV od sekundarnih uzroka eritrocitoze [2]. Mutacija JAK2 kinaze dovodi do poremećaja signalizacije koji rezultiraju nekontrolisanom proliferacijom eritroidnih progenitora. Zamena valina fenilalaninom na poziciji 617 JAK2 gena, ili JAK2V617F, uzrokuje konstitutivnu aktivaciju citokinskih receptora, nezavisno od prisustva eritropoetina [3]. Pored JAK2 mutacije, kod manjeg broja pacijenata mogu se javiti mutacije u TET2, DNMT3A i ASXL1 genima, koji doprinose heterogenosti kliničke slike i riziku progresije bolesti [4]. Klinički tok PV je hroničan i sporo progresivan, a glavne komplikacije uključuju tromboembolijske događaje, transformaciju u post-policitemijsku mijelofobrozu i akutnu mijeloidnu leukemiju. Postignut je značajan napredak u razvoju novih terapijskih pristupa za pacijente sa policitemijom verom (PV) [5],[3]. Standardni terapijski pristup obuhvata terapijsku venepunkciju i citoreduktivnu terapiju (hidroksiurea) [5].

Multipli mijelom (MM), s druge strane, je maligni poremećaj plazma ćelija koji karakteriše klonska proliferacija plazma ćelija unutar koštane srži, što dovodi do prekomerne proizvodnje monoklonskih imunoglobulina (M- proteina), osteolitičkih lezija, anemije, bubrežne slabosti i imunodeficijencije [6]. Multipli mijelom čini približno 10% hematoloških maligniteta i predstavlja drugi po učestalosti hematološki malignitet posle limfoma [7]. Bolest najčešće pogađa osobe starije od 60 godina i ima značajan uticaj na morbiditet i mortalitet. U patogenezi MM-a ključnu ulogu imaju genetske abnormalnosti, mikrookruženje koštane srži i disregulacija signalnih puteva koji stimulišu preživljavanje i proliferaciju plazma ćelija [8],[9].

Policitemija vera i multipli mijelom predstavljaju hronične hematološke maligne bolesti koje potiču iz različitih hematopoteskih loza – mijeloidne i limfoidne, što čini njihovu koegzistenciju kod jednog pacijenta neuobičajenom i zanimljivom kliničkom pojavom. Uprkos različitom poreklu, obe bolesti mogu deliti zajedničke faktore rizika, uključujući izloženost jonizujućem zračenju, hroničnu stimulaciju hematopoetskih ćelija i akumulaciju somatskih mutacija tokom starenja [1],[6],[10]. Istovremena ili uzastopna pojava PV i MM je retka, sa samo ograničenim brojem slučajeva prijavljenih u literaturi. Precizni mehanizmi koji leže u osnovi ove povezanosti ostaju nejasni [10]. Ovaj izveštaj predstavlja redak slučaj pacijenta kome je inicijalno dijagnostikovana policitemija vera, a koji je kasnije razvio multipli mijelom.

Cilj nam je da doprinesemo literaturi o ovoj neobičnoj koegzistenciji i da diskutujemo o mogućim patogenetskim mehanizmima i kliničkim implikacijama.

PRIKAZ SLUČAJA

Kod pacijenta starosti 54 godine postavljena je dijagnoza policitemije vere tokom 2010. godine, a nakon hematološke obrade koja je uključivala i biopsiju koštane srži. Od momenta postavljanja dijagnoze njegov tretman je uključivao acetilsalicilnu kiselinu (ASA) sa povremenom terapijskom flebotomijom koja se izvodi po potrebi radi kontrole nivoa hematokrita. Nakon 5 godina u terapiju uvedena i hidroksiureja (Litalir^®). Bolest je ostala klinički stabilna 15 godina, uz redovno hematološko praćenje, a pacijent je bio bez tegoba. U ličnoj anamnezi: boluje od hipertenzije, i daje podatak da se ranije lečio od multiple skleroze, ali da je bolest u remisiji i da nema nikakvu terapiju, osim redovnih kontrola neurologa. U julu tekuće godine na jednoj od redovnih kontrola pacijent prijavljuje da je primetio krv u stolici (tada vrednost Hgb u krvnoj slici 120 g/l); nakon čega je upućen gastroenterologu i sprovedena je kompletna obrada. Od strane gastroenterologa potvrđeni su hemoroidi. Nakon mesec dana, na redovnoj kontroli registruje pad hemoglobina na 80 g/l, kao i abnormalnosti u rezultatima imunologije (IgG: 158,29 g/L, IgM: 0,22 g/L, C3:0,08 g/L, C4:0,03 g/L), ali i hiperproteinemija uz očuvanu bubrežnu funkciju. Pacijent se žali na opštu slabost i malaksalost, kao i na gubitak u telesnoj težini. Indikovana je hitna hospitalizacija radi evaluacije u pravcu multiplog mijeloma i daljeg lečenja. Pri prijemu, pacijent je bio afebrilan i hemodinamski stabilan. Tokom hospitalizacije sprovedena je dalja dijagnostika. U aspiratu koštane srži registrovano je 8–10% plazma ćelija. Testiranje fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) bilo je negativno na citogenetske abnormalnosti ili mutacije visokog rizika. Elektroforezom seruma i urina dokazano je prisustvo M komponente u klasi IgG (kappa laki lanci). Urađen je niskodozni skener skeleta koji je pokazao višestruke osteolitičke lezije koje zahvataju aksijalni i apendikularni skelet. U bioptatu koštane srži, imunohistohemijski je dobijen sledeći fenotip: CD71+, MPO+, CD61+, CD34+ (< 5%), CD117+ (< 5%), CD56+ (35%), uz jasnu restrikciju kappa lakih lanaca 5:1. U zaključku takođe potvrđeno da je reč o istovremenom prisustvu policitemije vere i multiplog mijeloma. Tokom hospitalizacije, pacijent je podvrgnut terapijskoj plazmaferezi radi kontrole hiperproteinemije. Nakon toga, započeta je hemoterapija prema VTD protokolu (bortezomib, talidomid, deksametazon). Pacijent trenutno prima četvrti ciklus terapije, nakon čega će se proceniti odgovor na lečenje i status bolesti.

DISKUSIJA

Istovremena pojava policitemije vere i multiplog mijeloma je izuzetno retka i predstavlja značajne dijagnostičke i terapijske izazove. PV nastaje iz klona mijeloidnih matičnih ćelija i u većini slučajeva je uzrokovana mutacijom JAK2 V617F, dok MM predstavlja neoplazmu limfocita- plazma ćelija [3],[5]. Koegzistenciju multiplog mijeloma i policitemije vere prvi su opisali Lorens i Rozental 1948. godine [7],[8]. Opisani su slučaji poput našeg pacijenta gde je inicijalno postavljena dijagnoza policitemije, a zatim multiplog mijeloma, ali i slučajevi gde je redosled bolesti drugačiji, odnosno prvo MM, a zatim PV [8],[11]. Takođe je opisan slučaj pacijentkinje kod koje je istovremeno postavljena dijagnoza PV i monoklonske gamapatije (MGUS) koja je kasnije progredirala u klinički manifestni multipli mijelom [11]. Pacijenti su lečeni primenom HU, koja je obustavljena nakon dijganoze MM [9],[11],[12]. Lečenje mutiplog mijeloma sprovedeno je primenom VCD (bortezomib + ciklofosfamid + dexametazon) protokola kao prve terapijske linije [9],[19],[11],[12]. U trenutku kada su ovi prikazi slučajeva objavljeni za dva pacijenta je učinjena procena terapijskog odgovora, i oni su bili u parcijalnoj remisiji [9],[10]. U tabeli 1 su prikazane karakteristike pacijenata kod kojih su dijagnostikovane ove dve maligne hematološke bolesti. Zanimljivo je da su u pitanju 4 žene, prosečne starosti 70,75 godina [9],[10],[11],[12].

Tabela 1. Karakteristike pacijenata lečenih od MM i PV – podaci iz dosadašnje literature

Istovremeno postojanje ove dve bolesti kod jednog pacijenta sugeriše ili razvoj dva nezavisna klona ili transformaciju zajedničke progenitorske ćelije sa multipotentnim potencijalom [9]. Predloženo je nekoliko mehanizama za objašnjenje ovog fenomena. Neki autori smatraju da oba poremećaja mogu nastati iz zajedničke pluripotentne hematopoetske matične ćelije sposobne da se diferencira i u mijeloidnu i u limfoidnu lozu [7]. Drugi predlažu da koegzistencija može biti slučajna ili moguće povezana sa terapijom, posebno kod pacijenata lečenih citoreduktivnim agensima kao što je hidroksiureja [8]. U kliničkoj praksi, važno je razmotriti potencijalnu ulogu prethodne terapije citoreduktivnim lekovima, koja može delovati kao dodatni genotoksični stresori podstaći klonalnu evoluciju [13]. Sugerisano je da hronična stimulacija koštane srži, aktivacija inflamatornih citokina i izmenjeno mikrookruženje koštane srži kod PV mogu doprineti sekundarnoj klonalnoj evoluciji i proliferaciji plazma ćelija [9]. U novijim istraživanjima sugeriše se mogućnost da hronična stimulacija hematopoetskih progenitora u uslovima povećane proliferativne aktivnosti kod PV može stvoriti mikrookruženje pogodno za nastanak sekundarnih klonalnih poremećaja, uključujući plazmocitne diskrazije [11],[12]. Takođe, produžena izloženost citokinima kao što su IL-6 i TNF-alfa može doprineti aktivaciji signalnih puteva koji podstiču proliferaciju plazma ćelija. Klinički, rano prepoznavanje multiplog mijeloma kod pacijenata sa PV može biti teško, jer simptomi poput umora ili laboratorijskih abnormalnosti, kao što su povišeni nivoi proteina, u početku mogu biti pripisani primarnom mijeloproliferativnom poremećaju [7],[8]. Sa dijagnostičkog aspekta, kod pacijenta sa poznatom PV, pojava hipergamaglobulinemije, bubrežne disfunkcije ili anemije koja nije u skladu sa osnovnim tokom bolesti treba da pobudi sumnju na moguću pojavu multiplog mijeloma [11],[13]. Rano prepoznavanje ove asocijacije omogućava pravovremeno sprovođenje ciljne terapije i bolju kontrolu komplikacija. Sa terapijskog aspekta, neophodno je pažljivo balansirati između tretmana usmerenih na kontrolu eritrocitoze i onih koji ciljaju plazmocitnu proliferaciju, imajući u vidu moguću toksičnost i interakcije lekova [13].

Ovaj prikaz slučaja dodatno naglašava potrebu za dugoročnim praćenjem pacijenata sa mijeloproliferativnim neoplazmama, budući da klonalna evolucija može rezultirati pojavom sekundarnih maligniteta. U tom kontekstu, integracija molekularne dijagnostike, kao što su analiza JAK2 mutacije i detekcija monoklonalnog paraproteina, ima ključnu ulogu u ranoj dijagnostici i praćenju bolesti [10],[11],[12].

U našem slučaju, pojava novog kliničkog znaka, odnosno krvarenja u stolici, pokrenula je dodatna ispitivanja koja su uključivala i rutinsko biohemijsko praćenje, a koje je bilo ključno u otkrivanju hiperproteinemije, što je dovelo do blagovremene dijagnostičke evaluacije i identifikacije multiplog mijeloma. Lečenje takvih slučajeva zahteva individualizovan, multidisciplinarni pristup. Zbog retkosti ove dvostruke dijagnoze, optimalne strategije lečenja i dugoročni ishodi nisu precizno utvrđeni, a većina dokaza dolazi iz izolovanih izveštaja o slučajevima. Ovaj slučaj predstavlja neuobičajenu koegzistenciju policitemije vere i multiplog mijeloma, dva različita klonalna hematološka poremećaja sa različitim patofiziološkim poreklom.

ZAKLJUČAK

Ovaj slučaj doprinosi ograničenom broju izveštaja koji opisuju udruženu pojavu policitemije vere i multiplog mijeloma, naglašavajući potrebu za budnim dugoročnim praćenjem i sveobuhvatnom evaluacijom novih i neočekivanih znakova i simptoma, kao i hematoloških ili biohemijskih abnormalnosti kod pacijenata sa hroničnim mijeloproliferativnim neoplazmama. Rano prepoznavanje i odgovarajuća terapijska intervencija mogu poboljšati kliničke ishode i kvalitet života kod ovih kompleksnih pacijenata.