Terapija metilprednizolonom u akutnim povredama kičmene moždine

Povrede kičmene moždine predstavljaju i danas veoma veliki izazov kada je u pitanju lečenje. Ovo stanje je veoma često povezano sa dugotrajnim lečenjem i sa velikom učestalošću ranih i kasnih komplikacija. Cilj lečenja jeste da se u što kraćem vremenskom periodu obezbedi oslobađanje kičmene moždine od pritiska izazvanog hematomom ili koštanim fragmentima. Zato je hirurška dekompresija kičmene moždine uvek prvi izbor lečenja, ukoliko postoji indikacija za ovu vrstu intervencije. Osim invazivnih metoda, lečenje podrazumeva i upotrebu različitih medikamenata sa ciljem smanjenja edema i inflamacije, naročito u prvim danima nakon povrede. Jedan od najčešće upotrebljavanih lekova u ovu svrhu je metilprednizolon, ali je njegova upotreba i dalje kontroverzna, pogotovo kad su u pitanju vreme davanja i određivanje doze. Ovaj lek se već decenijama upotrebljava u lečenju povreda kičmene moždine, međutim tokom vremena su se smenjivali različiti protokoli. Cilj ovog članka je da prikaže savremene stavove kad je u pitanju upotreba kortikosteroida kod akutnih povreda kičmenog stuba. Dat je prikaz najznačajnijih protokola za primenu metilprednizolona koji su danas u upotrebi (National Acute Spinal Cord Injury Studies - NASCIS I, II, i III) uz kratak pregled literature na ovu temu. Analizom dostupnih podataka pokazano je da je upotreba metilprednizolona kod povreda kičmene moždine i dalje kontroverzna zbog neizvesnog odnosa terapijske koristi i mogućih nuspojava. Savremeni stav je da je primena leka opravdana u prvih osam časova nakon povrede, pogotovo ukoliko se radi o inkompletnom neurološkom deficitu, tačnije u slučajevima kvadripareze ili parapareze.

UVOD

Povrede kičmene moždine predstavljaju značajan medicinski i socioekonomski problem. Radi se često o mladim ljudima sa teškim neurološkim deficitom, po tipu kvadriili paraplegije (pareze), trajnog karaktera, koji sa sobom povlači razvoj sekundarnih komplikacija poput infekcije, tromboze, dekubitalnih promena, kontraktura i spazma [1].

Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije, na godišnjem nivou, 250.000 - 500.000 ljudi širom sveta zadobije povredu kičmene moždine, koja nastaje uglavnom kao posledica traume visokog intenziteta; najčešće je u pitanju saobraćajni traumatizam. Ove povrede često rezultiraju paraplegijom ili kvadriplegijom [2]. Već godinama unazad, metilprednizolon se smatra jednim od najkontroverznijih lekova u terapiji akutnih povreda kičmene moždine [3]. Još 1951. godine, Vudvard je (Woodward ) sintetisao prvi preparat kortizona i ova supstanca je već tada prepoznata kao vrlo potentan lek u mnogim patološkim stanjima [4]. Kao što je već poznato, kortizol je hormon od vitalnog značaja kod ljudi i životinja kao stres hormon i kao potentan imunomodulator. Uzimajući ovo u obzir, cilj terapije akutne povrede kičmene moždine metilprednizolonom je postizanje antiinflamatornog i antiedematoznog efekta, čime se smanjuje sekundarno oštećenje i postiže bolji dugoročni ishod. Neophodno je staviti akcenat na termin “akutna povreda kičmene moždine”, jer se većina studija koje se bave izučavanjem efekata terapije kortikosteroidima upravo i odnosi na akutne događaje. Mnoga istraživanja rađena su sa ciljem utvrđivanja uloge metilprednizolona i pravljenja protokola za primenu istog, među kojim se izdvaja američka Nacionalna studija akutnih povreda kičmene moždine (National Acute Spinal Cord Injury Studies - NASCIS). Ova studija smatra se okosnicom medikamentozne terapije povreda kičmene moždine širom sveta [5],[6]. Međutim, nakon inicijalnog oduševljenja stručne javnosti, s vremenom se sve više dovodio u pitanje klinički efekat terapije metilprednizolonom [7].

Patogeneza povreda kičmene moždine podeljenja je u dve faze: primarnu i sekundarnu (Slika 1). Primarna faza počinje u trenutku traumatskog događaja. U ovoj fazi, delovanje mehaničke sile (kompresija, distrakcija, dislokacija) dovodi do strukturnog oštećenja kičmene moždine. Karakteriše se cepanjem i istezanjem nervnih i vaskularnih struktura i predstavlja veliki izazov u lečenju.

Slika 1. Kaskada povrede kičmene moždine
Adaptirano iz: Doulames VM, Plant GW. Induced Pluripotent Stem Cell Therapies for Cervical Spinal Cord Injury. Int J Mol Sci. 2016 Apr 9;17(4):530. doi: 10.3390/ijms17040530.

Nakon primarne faze, počinje sekundarna faza, koja se može podeliti u tri stadijuma:

− inicijalni (prva dva sata nakon povrede kičmene moždine)
− rani akutni (2 – 48 časova nakon povrede kičmene moždine)
− subakutni (tri dana do dve nedelje nakon povrede kičmene moždine).

Sekundarnu fazu karakterišu likvoreja, elektrolitni disbalans i ishemija. Ovi patološki procesi dovode do ćelijske smrti. Dolazi do oštećenja sive mase, kraniokaudalno, kao i horizontalno, ka beloj masi, što rezultira odgovarajućim segmentnim neurološkim ispadom. U oštećenim aksonima dolazi do retrakcije i baloniranja dok distalni delovi aksona podležu Valerovoj degeneraciji. Na mestu centralnog oštećenja, formira se pseudocista - syrinx, tj. šupljina oko koje se dalje formira ožiljno tkivo sastavljeno od astrocita, mikroglije, fibroblasta i ekstracelularnog hondroitin-sulfata [8]. Ova faza predstavlja predmet ispitivanja mnogobrojnih studija koje se bave biološkom terapijom (terapija stem ćelijama).

Prema aktuelnim preporukama, hirurška dekompresija je indikovana u toku rane akutne faze, sa ciljem redukovanja pritiska na kičmenu moždinu. Mnoge studije ukazuju na značaj rane dekompresije u toku prva 24 sata od povređivanja, što rezultira poboljšanjem narušenog neurološkog statusa [9],[10].

Podaci o komplikacijama nastalim kao posledica primene visokih doza metilprednizolona su kontroverzni. Neke studije potvrdile su veću učestalost komplikacija, poput pneumonije, urinarnih infekcija, sepse, komplikacije rana, gastrointestinalnog krvarenja, i dekubitusa [11]. Matsumoto i saradnici su u svojoj studiji otkrili veću incidenciju pneumonije, na šta ukazuje i NASCIS II protokol [12],[13]. Jedna od studija je pokazala veći mortalitet kod pacijenata sa povredom glave [14]. Ipak, i dalje postoje oprečna mišljenja među spinalnim hirurzima o stvarnoj efikasnosti metilprednizolona. Ek i saradnici su sproveli interesantnu studiju koja je pokazala da 90,5% spinalnih hirurga koristi metilprednizolon u terapiji povrede kičmene moždine, ali samo 24,0% od njih veruje da postoji klinička korist od njegove primene [15]. Većina ovih ispitanika je koristilo NASCIS II shemu.

DISKUSIJA

Studija Hala i saradnika, iz 1982. godine, ukazuje na tri moguća mehanizma delovanja metilprednizolona [16]:

− održavanje funkcije neurona
− poboljšanje krvnog protoka
− očuvanje ultrastrukture kičmene moždine smanjivanjem lipidne peroksidacije katalizovane slobodnim radikalima.

Zaključak ove studije poslužio je kao osnova za dalja istraživanja i odnosio se na najraniji mogući početak terapije i rigoroznu kontrolu doziranja leka. Ova tema i dalje ostaje kontroverzna.

Dve godine nakon ove studije, Braken i saradnici objavili su studiju od velikog značaja - NASCIS I [17]. Predmet istraživanja bila je komparativna primena uobičajene i visoke doze metilprednizolona, a zaključak nije bio naročito optimističan. Studija je ukazala na to da postoji razlika u brzini i obimu neurološkog oporavka motorne i senzorne funkcije kod ispitivanih grupa pacijenata, šest nedelja i šest meseci nakon povređivanja, ali i da postoji značajno veći rizik od rane smrtnosti i infekcije rana kod pacijenata koji su primali visoke doze metilprednizolona u odnosu na pacijente koji su primali uobičajene doze. NASCIS I predstavlja duplo slepu, randomizovanu studiju, koja je upoređivala uticaj visokih doza metilprednizolona na neurološki oporavak nakon akutne povrede kičmene moždine. Rezultati ove studije pokazali su da ne postoji dozno zavisna razlika u smislu neurološkog oporavka, ali da postoji povećana incidencija komplikacija vezanih za ranu, kao i mortaliteta kod primene visokih doza metilprednizolona. Glavna mana ove studije bio je nedostatak placebo grupe.

U sledećoj studiji - NASCIS II, u istraživanje su uključene sledeće grupe: grupa pacijenata koji su primali visoke doze metilprednizolona, placebo grupa i grupa koja je dobijala nalokson. Ova studija ukazala je na bolji oporavak motornih funkcija kod osoba koje su dobijale visoke doze metilprednizolona, osam sati od povređivanja [18].

Potom, 1997. godine, pojavila se NASCIS III studija, koja je imala za cilj da pokaže da li se primenom metilprednizolona u toku 48 sati od povređivanja mogu postići bolji rezultati u odnosu na primenu tokom prva 24 časa. Rezultati su ukazali na to da terapija u toku 3 – 8 sati od povređivanja (inicijalno 30mg/kg u bolusu), a zatim 5,4 mg/kg narednih 48 sati, ima značajno bolji ishod nakon 12 meseci, u odnosu na pacijente koji su primali ovu terapiju samo 24 časa [19]. Vodiči Američkog ortopedskog udruženja (American Orthopaedic Association - AOA) preporučuju terapiju metilprednizolonom tokom 24 sata, ako povreda nije starija od osam sati [20].

Nekoliko studija bavilo se ponovnom evaluacijom rezultata NASCIS studija. Preko 1.500 pacijenata sa akutnom povredom kičmene moždine bilo je uključeno u 5 randomizovanih kontrolnih studija, čiji su rezultati pokazali da terapija visokim dozama glukokortikoida ne dovodi do značajnog poboljšanja oporavka motorne funkcije. Ukazano je i na mogućnost da terapija glukokortikoidima ima veću efikasnost kod pacijenata sa inkompletnom akutnom povredom kičmene moždine. Zanimljivo je da su sve tri NASCIS studije pokazale povećan rizik od neželjenih efekata kod pacijenata na kortikosteroidnoj terapiji. Iako visoke doze steroida mogu biti bezbedne kod pojedinih grupa pacijenata, NASCIS studije ukazuju na neophodan oprez pri primeni ove vrste terapije kod pacijenata sa akutnom povredom kičmene moždine [21].

Bauers i saradnici su u svojoj studiji analizirali jedan veoma interesantan aspekt terapije metilprednizolonom, a to je saglasnost pacijenta [22]. Oni smatraju da pacijentima nije data dovoljna autonomija kada je u pitanju odluka o uvođenju ove terapije. Poseban problem ovde predstavlja činjenica da veoma veliki broj osoba sa povredom kičmene moždine ima i druge udružene povrede (najčešće glave i grudnog koša). Ovi pacijenti su često intubirani ili izmenjenog stanja svesti što onemogućava komunikaciju sa njima i otežava donošenje odluke o uvođenju metilprednizolona u terapiju. Isti istraživači smatraju da nauka nije uspela da odbaci NASCIS protokol i da studije o ovom protokolu dobijaju filozofsku dimenziju. U tom svetlu oni postavljaju jedno važno pitanje: da li se povrede kičmene moždine mogu posmatrati kao ozbiljno oboljenje, kao što je kancer, gde su, u izvesnoj meri, zanemareni neželjeni efekti onkološke terapije zarad njene koristi?

Američka asocijacija neurohirurga (American Association of Neurological Surgeons - AANS) i američki Kongres neurohirurga (Congress of Neurological Surgeons - CNS) su, 2013. godine, objavili konsenzus kojim se ne preporučuje upotreba glukokortikoida u terapiji akutnih povreda kičmene moždine [21]. Kokranova studija revidirala je ovaj problem i pokazala da su visoke doze metilprednizolona korisne ukoliko se sa njima započne u roku od 8 sati od povređivanja, uz kontinuirano davanje do 48 sati od povređivanja [23]. Studija STASCIS (Surgical Timing in Acute Spinal Cord Injury Study) pokazala je pozitivan efekat terapije metilprednizolonom i rane hirurške dekompresije, koja dokazano doprinosi boljem neurološkom oporavku. Ipak, ova studija bavila se samo cervikalnim povredama kičmene moždine, pa su neophodna dalja istraživanja [24]. Nemačko društvo neurologa (Deutsche Gesellschaft für Neurologie - DGN) ima rezervisan stav prema primeni metilprednizolona u terapiji povreda kičmene moždine. Ovu vrstu lečenja u toku prva 24 sata od povređivanja ne svrstavaju u preporuke, već je posmatraju kao terapijsku mogućnost. Sekcija za poremećaje kičmenog stuba i perifernih nerava, Američke asocijacije neurohirurga (AANS) ne preporučuje upotrebu metilprednizolona u terapiji akutnih povreda kičmene moždine [21].

U studiji iz 2017. godine, koja se odnosila na primenu metilprednizolona u dozama preporučenim u NASCIS II protokolu u akutnoj fazi povrede kičmene moždine, ipak nije dokazano statistički značajno poboljšanje motornog odgovora [25].

Bauers i saradnici su u svom istraživanju izneli najvažnije zablude kada je u pitanju naučna analiza terapije metilprednizolonom [22]. Oni smatraju da nije dovoljno naučno osnovana kritika efekta metilprednizolona u terapiji povrede kičmene moždine. Kada je u pitanju analiza prvih 8 sati od povređivanja, sumnjaju da su NASCIS istraživači pokušali da izostave određene rezultate tako što su prikazivali unilateralne podatke. Zatim su izneli i kritiku dokaza o neželjenim efektima ove terapije i ukazali na to da je zabluda da postoje dokazi I nivoa (engl. level I evidence) protiv upotrebe metilprednizolona u terapiji.

ZAKLJUČAK

Terapija akutne traume kičmene moždine metilprednizolonom ostaje problematična. Preporuke se baziraju na randomizovanim studijama i na ličnom iskustvu. Studije ukazuju na poboljšanje motornog odgovora prilikom primene metilprednizolona u toku prvih 8 sati od povređivanja, uz kontinuiranu primenu u narednih 24 ili 48 sati, ukoliko se sa primenom krene 3 - 8 sati nakon povrede. Ovakav način primene možemo smatrati opravdanim. Svakako, kad god je moguće, kao cilj treba imati ranu hiruršku dekompresiju, tokom prva 24 sata od povređivanja.

Nakon detaljnog proučavanja dostupnih studija, možemo zaključiti da upotreba metilprednizolona ipak ostaje individualna odluka lekara, vođena podacima zasnovanim na dokazima. Posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima sa inkompletnom povredom kičmene moždine i delimičnim neurološkim ispadom. Pristup ovoj grupi pacijenata treba biti vođen motom „vreme kičmu spašava“ (engl. time is spine), odnosno da su prvi sati od povređivanja od ključnog značaja za oporavak, bilo da se radi o hirurškoj ili medikamentoznoj terapiji.